腦梗死患者血壓管理與血壓變異性研究進展

謝 昊綜述，李長清審校（重慶醫科大學附屬第二醫院神經內科，重慶400000）

血壓升高在卒中后很常見，是不良預后的獨立危險因素。目前，關于腦梗死急性期血壓管理仍存在爭議，最優血壓管理方案尚沒有確定。前循環與后循環、是否接受溶栓治療、入院前是否規律服用降壓藥等多因素對腦梗死急性期血壓管理存在影響。近年來，血壓變異性（BPV）作為可能的影響卒中患者預后的因素也成為研究熱點。對腦梗死患者BPV的相關研究較少，BPV與腦梗死的相關性、可能的降低BPV的藥物等仍存在很大爭議。本文主要探討了關于腦梗死急性期血壓管理與BPV的最新研究和觀點，旨在對臨床中腦梗死患者血壓相關問題的處理提供參考。

1 腦梗死急性期的血壓管理

1.1 腦梗死急性期降壓時機 對合并高血壓的患者降壓治療作為腦梗死的一級和二級預防是非常必要的，但對于腦梗死急性期，特別是發病72 h內的患者，血壓管理方案仍存在爭議。腦梗死急性期血壓升高的病理生理機制尚不清楚，但目前多認為是繼發于卒中的反應性升高，包括顱內壓升高、兒茶酚胺的釋放、惡心、疼痛、白大褂效應、充盈的膀胱、腦組織缺血等。正常情況下，即使系統血壓出現明顯的波動，腦自主調節功能也可維持腦組織穩定的血流灌注。在腦梗死急性期，病灶側腦自主調節功能受損，部分情況下，病灶對側腦自主調節功能也可能受損，此時，腦組織血流灌注主要依靠系統血壓，血壓下降使腦灌注低于正常閾值將導致腦梗死面積擴大；血壓太高將引起腦水腫加重和梗死區域出血轉化。缺血性腦梗死發作6～9 h內血壓下降可導致缺血半暗帶發生不可逆損傷。國際卒中試驗兩次數據分析顯示，腦梗死急性期收縮壓（SBP）為140～179mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的患者預后最佳，但尚沒有數據表明，對SBP＞180 mm Hg患者給予降壓治療能改善其預后。大量隨機對照試驗和回顧性研究發現，腦梗死早期積極降壓并不能改善患者預后[1]，但可能增加急性期病死率[2]。2013年美國心臟協會/美國卒中學會推薦，腦梗死急性期只有當SBP＞220 mm Hg和（或）舒張壓（DBP）＞120 mm Hg時才給予適當降壓治療。考慮到缺血半暗帶在卒中后第1個24 h內消失，因此，在卒中發作后24～48 h開始降壓治療也許是合理的，特殊情況下可能不適用，如顱內壓增高、進展性腦水腫和持續性腦缺血[3]。而最新研究表明，發病72 h內開始降壓治療會增加不良預后的風險[4]。因此，對發病72 h內的患者，謹慎降壓也許更合理。

1.2 是否繼續服用卒中前降壓藥 約50%患者卒中發作前服用了降壓藥，目前，尚未確定理想的重啟口服降壓藥的時間。卒中后繼續或停止降壓藥物協作研究隨機對照試驗表明，盡管卒中后繼續與停止服用降壓藥物患者血壓比較，差異有統計學意義（P＜0.05），隨訪2周SBP平均相差13 mm Hg，但兩組患者嚴重不良事件發生率、6個月病死率、主要心血管事件發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）[5]。但隨后的硝酸甘油在腦卒中患者中的療效試驗二次分析數據表明，雖然兩組患者早期主要結局和早期惡化風險比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），但繼續用藥患者肺炎、致殘、認知障礙風險均更高[6]。所以，目前認為卒中前使用的降壓藥物在卒中發作急性期可暫停使用，以避免無意間的低血壓事件及可能的認知功能受損，除非有其他合并疾病需積極降壓。對合并高血壓的患者，出院前開始降壓治療進行腦梗死二級預防是有必要的[7]。

1.3 腦卒中合并顱內外動脈狹窄 目前，對癥狀性顱內外動脈狹窄血壓管理研究非常少見，對腦梗死急性期合并顱內外動脈狹窄患者血壓目標值、降壓啟動時間、二級預防血壓方案尚無統一標準。由于顱內外動脈狹窄存在局部血流灌注受損，可通過低血流動力學機制導致缺血事件的發生，此時早期積極降壓可能帶來災難性后果，啟動降壓的時機應較無狹窄者更晚、更緩慢。對近期因基底動脈中度以上狹窄所致短暫性腦缺血發作或腦梗死患者，由于基底動脈側支循環問題，嚴格的降壓將會導致遠端血管血流量減少，從而增加卒中風險，因此，建議該類患者急性期血壓應維持在大于或等于140/90 mm Hg[8]。

1.4 腦梗死溶栓后血壓管理 溶栓治療是腦梗死急性期有效的治療手段，但就全世界而言，腦梗死溶栓率偏低，與溶栓時間窗、適應證、禁忌證等有關，而溶栓后腦出血轉化也是其中一個原因。對接受靜脈溶栓的患者，目前指南推薦開始溶栓后血壓應小于180/105 mm Hg[9]，但該推薦值是基于心肌梗死溶栓實驗結果的推斷值，而腦梗死再灌注治療后的最優血壓管理尚沒有大樣本的相關研究。血管完全再通后血壓將會迅速降低至正常水平或偏高[8]，且具有良好的預后，血管未再通者血壓會持續于較高水平。而血管再通失敗患者預后可能與血壓水平呈U型有關[10]。一項大型溶栓試驗結果表明，溶栓后血管再通率小于20%[11]。因此，溶栓后降壓治療帶來的益處并不能完全用血管再通來解釋。高血壓將會明顯增加溶栓患者癥狀性顱內出血的風險[12]，對血管未完全再通的患者，早期積極降壓治療能通過降低出血轉化、減輕腦水腫加重等改善患者預后。腦梗死溶栓治療安全試驗登記回顧性研究表明，溶栓后2～24 h SBP水平與預后密切相關，SBP維持在141～150 mm Hg的患者3個月后改良Rankin評分達0～2分的比例更高；該研究也表明，對合并高血壓的患者，溶栓治療后7 d內開始重啟降壓治療能改善患者長期預后[13]。大量研究表明，腦卒中溶栓治療第1個24 h內積極降壓能改善患者長期預后，且不增加患者早期不良事件發生率[14]。但仍有部分研究得到相反的結果，表明早期強化降壓治療能導致患者神經功能惡化。一項強化降壓和溶栓治療隨機試驗作為目前最大的隨機對照試驗正在進行中，該試驗對比了靜脈溶栓后維持SBP為130～140mmHg和180 mm Hg兩個目標值患者的預后與癥狀性顱內出血發生率，但其結果尚未公布[15]。

2 腦梗死患者BPV

2.1 BPV的定義與參數 BPV是指一定時間內血壓的波動程度，即標準差（SD）或離散系數（CV），是平均動脈壓在（或）無時間調整下的趨向性（殘留SD）或是連續的血壓之間存在的絕對差值，即連續變異度（SV）[16]。BPV與平均血壓具有明確相關性，但又具有相對獨立性。BPV主要研究每小時動態血壓，也可以根據臨床要求研究每分鐘、每天、家庭隨訪每個月門診隨訪等血壓情況。目前，大多數研究使用了SBP、DBP參數，使用了超過1種的可變參數，包括SD、CV、SV、獨立于平均動脈壓的變異系數等來評估BPV[17]。有研究發現，平均血壓假說并不能完全解釋高血壓與卒中的流行病學關系，BPV在靶器官損害和突發血管事件中具有重要作用。BPV與心血管疾病的患病率和病死率密切相關，BPV升高可增加發生心血管事件的風險和全因死亡率[18]，但BPV在腦梗死急性期可能的演變規律及監測方法等缺乏相應的數據。

2.2 急性腦梗死患者預后與BPV 大型前瞻性研究發現，腦梗死亞急性期（卒中發作后3～14 d）BPV是3個月預后的獨立預測因子[19]。有研究表明，隨訪BPV可預測腔隙性腦梗死患者長程腦微出血和腦白質病變的風險[20]。卒中發作7 d的BPV與3個月后卒中認知障礙相關[21]。一項收集了1 756例患者臨床資料的研究對比了急性腦梗死患者入院后24 h動態BPV（測量SD、CV）和卒中發作后隨訪3個月的每天BPV，結果表明，腦梗死1年復發風險與長程SBP變異性相關，與短程SBP變異性和DBP變異性則關系不確切[22]。血壓的波動與人體晝夜節律的生理周期相關，短程BPV，如卒中后24 h動態血壓受晝夜節律的影響，個體差異縮小，長程BPV受晝夜節律影響較小，主要與患者基礎血壓、測量血壓的狀態和方法等相關，因此，長程BPV與卒中遠期預后相關性可能更大。但BPV與急性腦梗死患者預后與白質疏松并無明確相關性。因此，BPV與急性腦梗死患者預后的關系仍存在較大爭議，尚需進一步研究。

2.3 溶栓治療與BPV 一項回顧性研究發現，卒中后24 h BPV與溶栓不良預后相關[20]，而最新的隊列研究證實了該結論。這項收集了28 976例患者臨床資料的研究分別記錄了溶栓前，溶栓后2、24 h 3個時間點的血壓，得到短程BPV，采用SV對BPV進行分析，結果表明，溶栓后24 h BPVSV是腦梗死溶栓患者3個月致殘率、致死率和癥狀性顱內出血的重要預測因子，而與早期預后（發病24 h）可能關系不大[16]。該結論與國際卒中研究結果相似[19]。在腦循環依賴于體循環的情況下，血壓的波動，即BPV將會增加腦水腫、顱內出血轉化的風險。特別是對接受了溶栓治療的患者，越大的血壓波動和血壓升高也會加重再灌注損傷的有毒作用，這或許能部分解釋該類患者BPV與預后具有更大的相關性。

2.4 降壓藥物與BPV 同一類藥物對BPV的影響具有高度一致性，不同類型降壓藥物降低卒中風險的差異性并不能用單純的平均動脈壓下降來解釋，因此，BPV也許能提供一個可治療的靶點。不同類型降壓藥物在降低BPV中存在差異，鈣通道阻滯劑（CCB）與利尿劑均能降低BPV，從而降低卒中風險。相反，血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑類藥物能增加BPV。CCB類降壓藥半衰期較長，特別是氨氯地平（34 h），因此，可能在降低BPV中具有優勢[23]，但相較于其他類型降壓藥物，CCB類藥物對心功能的改善效果欠佳。也有研究得出不一樣的結論，一項隨機對照研究對比了CCB、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑等不同類型降壓藥物對家庭隨訪BPV的影響，結果顯示，降壓藥物的種類對BPV的影響并無顯著差異[24]。BPV是由多因素引起的一個復雜現象，不同的條件，包括交感神經興奮、動脈和心肺反射減弱、動脈順應性受損、體液因素、血黏度、情緒因素等均可能導致血壓波動。因此，藥物種類對BPV的影響、通過藥物來降低BPV的可行性目前仍需進一步研究。關于腦梗死急性期BPV與卒中關系的研究較少。如何定義和測量BPV、降低BPV的可行性及作用、降低BPV是否能改善患者預后、腦梗死急性期是否加用藥物以降低BPV、藥物的選擇及藥物使用的時機均還不清楚。因此，更深一步的研究應包括研究對象有足夠多的信息，如發病前服用降壓藥物的種類及劑量、血壓測量的時間及持續時間、發病時間及隨訪時間，以及數據分析中應包含至少兩種BPV參數，且應該有SD和CV，應該給出血壓水平與預后關系的描述，怎樣調節和減少血壓水平帶來的影響，使用多種血壓測量方法以獲得BPV等。

3 結 語

血壓問題貫穿腦梗死患者的整個治療過程，需個體化和細致化管理。對缺血性卒中急性期患者不推薦積極降壓治療，特別是發病72 h血壓管理更應謹慎。但對接受溶栓、再灌注治療的患者，維持SBP 140～150 mm Hg，甚至更低也許是合理的。BPV可能是影響卒中患者預后的重要因子，特別是對腦出血、腦梗死接受溶栓治療的患者，其中長程BPV與卒中遠期預后、復發等相關，溶栓后24 h BPV與3個月內致殘率、致死率、顱內出血轉化率等密切相關。目前，降壓藥物種類能否影響BPV、降低BPV能否改善患者預后等仍存在爭議，需大數據研究的支持，深入研究和了解BPV也許可指導臨床更優化的血壓管理。