mTOR抑制劑治療結節性硬化癥的臨床研究進展

馮蓮影綜述，蔣 莉審校（重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發展重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶400014）

結節性硬化癥（TSC）是一種以多器官病變為特征的系統性疾病，呈常染色體顯性遺傳，致病基因為TSC1和TSC2，分別編碼錯構瘤蛋白和薯球蛋白，編碼二者的任一基因發生突變均將導致神經系統發育調控失常[1]。

TSC發病率為1/（6 000～10 000）[2]，其臨床表現多樣，且作為一種多器官系統疾病，需長期隨訪。2012年TSC國際共識會議提出了TSC新的診斷標準和規范的長期管理建議。但迄今為止尚無根治TSC的方法，主要采用對癥治療。哺乳動物西羅莫司靶蛋白（mTOR）抑制劑作為一種新的治療方式，能有效改善患者多系統臨床癥狀，正越來越受到臨床醫生的重視。為有助于TSC的綜合管理，現結合TSC發病機制，將mTOR抑制劑治療TSC的療效及相關問題綜述如下。

1 TSC的主要臨床表現

TSC以全身各系統廣泛受累和具有時間多樣性的臨床表現為特征。面部血管纖維瘤、智力障礙和癲癇被認為是TSC的三聯征。

1.1 皮膚表現 90%以上TSC患者有皮膚受累，主要表現為色素脫失斑、鯊魚皮斑、面部血管纖維瘤等。90%患者有色素脫失斑，典型的色素脫失斑是灰白色的，在出生時或嬰兒期出現，通常穩定存在數年，但可能在成年后退化或消失[3]。由于在健康者中可見到1～2個色素脫失斑，因此，診斷TSC的色素脫失斑至少需要3個，且直徑大于5 mm。75%患者發生面部血管纖維瘤，表現為面頰部紅點，通常在兒童早期（2～5歲）出現，青春期時數量及大小增加，分布在面部中心，特別是鼻唇溝附近，并對稱地在面頰、鼻子和下巴處蔓延。由于血管纖維瘤在健康者中散在分布，因此，TSC的診斷標準要求至少有3個面部血管纖維瘤[4]。50%TSC患者發生鯊魚皮斑，微微隆起于皮膚，邊緣不規則，表面粗糙，且通常在10歲內變得明顯。下背部大面積鯊魚皮斑是TSC特征性表現[5]。

1.2 精神及神經系統表現 2012年TSC診斷標準提出，TSC相關的中樞神經系統表現主要為腦結構異常，如皮質發育不良和腫瘤、癲癇、TSC相關神經及精神障礙等。皮質結節和腦白質移位是局灶性皮層發育不良的類型，且通常與TSC患者的難治性癲癇和學習困難相關。90%以上TSC患者有皮質結節。室管膜下結節為良性結節，沿著側腦室和第三腦室的室管膜生長。其發生在80%TSC患者中，并經常在出生前或在出生時發現。室管膜下巨細胞星形細胞瘤（SEGA）是不斷生長的腫瘤，直徑大于1 cm，典型者出現在室間孔。5%～15%TSC患者發生SEGA，通常出現在兒童期或青春期，可導致梗阻性腦積水。在組織學方面，室管膜下結節與SEGA是相似的[6]。85%TSC患者有癲癇，通常呈難治性。TSC相關癲癇通常起病于1歲內。早期驚厥發作形式主要為嬰兒痙攣癥，許多嬰兒痙攣癥患兒可發展為LGS。2012年國際TSC大會新提出TSC相關神經及精神障礙，用來描述TSC患者共同的腦功能受損相關功能和臨床表現，包括攻擊行為、自閉癥、智力損害、精神疾病和神經功能缺陷，以及學習和職業困難[7]。

1.3 腎臟表現 60%～80%TSC患者有腎臟受累。腎臟受累的表現包括腎錯構瘤、腎囊腫、腎細胞癌等。腎錯構瘤由血管、平滑肌和脂肪組織組成，通常為良性腫瘤，常出現于10歲以前，并隨年齡有數量和體積的增長。據國外文獻報道，10%腎錯構瘤患者合并TSC，而80%以上TSC患者有腎錯構瘤表現。與散發性腎錯構瘤比較，TSC相關腎錯構瘤患者具有雙側發病、病灶多發等特點，更易出現出血、腎衰竭等并發癥[8]。出血的風險與錯構瘤體積相關，更與錯構瘤中動脈瘤的存在息息相關。動脈瘤體積與出血風險呈正比，動脈瘤大于5 mm患者出血風險極大[9]。20%～50%TSC1和TSC2基因突變患者發生良性腎囊腫。一些患者有嚴重的腎臟功能不全，20歲前需給予透析或腎移植治療[10]。2%～4%TSC患者發生腎癌，推薦給予外科手術治療。其他TSC患者的腎臟表現包括腎上腺嗜酸性細胞瘤、上皮錯構瘤、惡性上皮錯構瘤等。

1.4 心臟表現 心臟橫紋肌瘤是TSC最早發現的錯構瘤，具有代表性的心臟表現，且是TSC患者高度特異表現，通常在出生前被發現。出生前患有橫紋肌瘤者患TSC的風險為75%～80%，多發性橫紋肌瘤患者患TSC的風險更高。腫瘤通常發生在心室，導致流出道梗阻。由于心室功能受損，通常可導致擴張性心肌病，并與房性、室性心律失常相關。盡管該腫瘤是導致TSC嬰兒和小于10歲兒童死亡最常見的原因，但大多數患兒無癥狀，并常隨年齡增長而退化。因此，＞10歲患兒不必要進行治療[11]。

1.5 肺部表現 TSC特異的肺部表現包括肺淋巴管肌瘤病（PLM）、多灶性小結節型肺細胞增生（MMPH）、肺透明細胞瘤等。PLM以平滑肌細胞增殖和正常肺實質破壞、貫穿整個肺葉薄壁囊性病變為特征。包含PLM的囊性肺實質病變發生在30%～40%女性TSC患者中，由于隨著年齡增長，肺部病變不斷增大，因此，40歲前80%女性患者受累，成為成年女性TSC患者死亡的重要原因。PLM早期無癥狀，通常通過胸部高分辨率CT檢查和肺功能檢測發現。主要表現為在30～40歲時進行性呼吸困難和反復發生氣胸[12]。除PLM外，70%患者發生MMPH，其是由于Ⅱ型肺泡細胞良性增殖并廣泛分布在肺部而形成的。MMPH不影響呼吸功能，經常在TSC患者的胸片檢查中被發現。肺透明細胞瘤是罕見的良性間質性腫瘤，與PLM一起，是周圍血管上皮細胞瘤的主要組成部分[13]。

1.6 眼部表現 30%～50%TSC患者可發現大量的視網膜錯構瘤，且是特異性的。39%患者發生視網膜色素脫失斑。但TSC患者的這些病變并不造成視覺損害[14]。

2 TSC的診斷標準

2.1 基因診斷標準 根據2012年6月第2屆國際TSC共識會議提出的新的診斷標準[15]，只要證實患者存在TSC1或TSC2基因的致病性突變即可診斷本病，從而明確了基因診斷的特異性地位。由于10%～25%TSC患者并不能檢測到TSC1或TSC2基因突變，因此，基因突變檢測陰性不能排除對TSC的診斷，其臨床特點仍是TSC的診斷條件。值得注意的是，如基因檢測結果為其他類型的突變，且未證實為致病性，不能確定其影響TSC1/2復合體的功能，則不能作為確診TSC的標準。

2.2 臨床診斷標準 TSC的主要臨床表現分為主要指標（11項）和次要指標（6項）。主要指標包括：（1）色素脫失斑（＞3處，直徑大于或等于 5 mm）；（2）面部血管纖維瘤（≥3處）或頭部纖維斑塊；（3）指（趾）甲纖維瘤（≥2處）；（4）鯊魚皮樣斑；（5）多發性視網膜錯構瘤；（6）腦皮層發育不良（包括皮質結節和白質放射狀移行線）；（7）室管膜下結節；（8）SEGA；（9）心臟橫紋肌瘤；（10）PLM（如果與血管平滑肌脂肪瘤同時存在則合并為1項主要指標）；（11）腎錯構瘤（≥2處）。次要指標包括：（1）“斑斕”皮損；（2）牙釉質點狀凹陷（＞3處）；（3）口內纖維瘤（≥2處）；（4）視網膜色素脫失斑；（5）多發性腎囊腫；（6）非腎性錯構瘤。診斷條件可簡化為2層：（1）確診：至少滿足2項主要指標或1項主要指標加2項次要指標；（2）可能診斷：滿足1項主要指標或2項次要指標。

3 TSC的治療與綜合管理

目前，TSC尚缺乏特效治療方法，綜合管理主要為對癥治療及發現可治療的癥候或并發癥。

3.1 對癥治療 對皮膚血管纖維瘤的傳統治療為激光、外科切除或移植手術。TSC癲癇患者的治療方式包括給予抗癲癇藥、手術、生酮飲食和迷走神經刺激等。氨己烯酸是治療TSC相關嬰兒痙攣癥的一線藥物，促腎上腺皮質激素為二線藥物[16]。腎錯構瘤通常是良性的，首選保留腎單位的治療措施，如選擇性動脈栓塞或保留腎單位的腎部分切除術。但值得注意的是，栓塞治療或手術切除后腫瘤仍有可能繼續生長或復發，無法從根本上阻止或延緩TSC相關腎錯構瘤的進展。對有臨床癥狀的心臟橫紋肌瘤患兒外科手術是主要的治療方法。

3.2 規范化管理 TSC是多器官系統疾病，需長期隨訪和多學科合作治療。2012年TSC國際共識會議提出了相應的建議和規范[17]：（1）對新診斷或待確診的TSC患者應詳細詢問家族史，常規進行皮膚、口腔、眼科檢查，同時進行腦、腎、肺功能和影像學檢查，必要時進行基因檢測；（2）對3歲以下嬰幼兒應常規進行超聲心動圖檢查；（3）對有癲癇或可疑癲癇發作者應及時檢查腦電圖；（4）對確診或高度懷疑的TSC患者應定期進行腦部影像學檢查（＜25歲無癥狀者建議每1～3年進行腦核磁共振檢查）；（5）在發育的各關鍵階段，如 0～＜3 歲、3～＜6歲、6～＜9 歲、12～＜16 歲、18～＜25 歲建議開展行為、智力、精神及神經系統評估，成年后必要時仍需給予全面評估。

4 TSC發病機制與mTOR抑制劑治療

4.1 TSC發病機制 TSC的致病基因為編碼錯構瘤蛋白和薯球蛋白的TSC1和TSC2基因[1]。錯構瘤蛋白和薯球蛋白復合物（HT）共同形成一種三磷酸鳥苷酶抑制劑，抑制mTOR通路。TSC的發生是由于TSC1/TSC2基因突變導致HT復合物減少，HT與細胞內TBlD7形成復合物負向調節mTOR，促使大腦皮質脂肪、血管生成，發生自噬、炎性反應和神經細胞遷移、分化及功能受損，最終使mTOR通路持續活化，促使細胞異常分化、增殖，核糖體異常形成及mRNA異常翻譯，這是目前認為TSC形成的重要信號通路，也是mTOR抑制劑治療TSC的分子學基礎[18]。

4.2 mTOR抑制劑治療TSC的臨床現狀

4.2.1 mTOR抑制劑治療面部血管纖維瘤 mTOR抑制劑治療面部血管纖維瘤是安全、有效的。KOENIG等[19]在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中評價了mTOR抑制劑——西羅莫司局部給藥治療TSC伴面部血管纖維瘤的有效性和安全性，結果表明，給予0.003%-0.015%西羅莫司治療后癥狀好轉患者接近安慰劑組的2倍，且無西羅莫司相關嚴重不良反應的發生。

4.2.2 mTOR抑制劑治療SEGA和癲癇 目前，對急性癥狀性和無癥狀但腫瘤進行性生長的SEGA患者手術治療是標準方法，且有部分患者可能需給予腦脊液分流，但術后有腫瘤復發或引發并發癥的風險。有研究證實，mTOR抑制劑可縮小SEGA病灶[20]。2010年美國食品藥品監督管理局已批準mTOR抑制劑——依維莫司治療SEGA。臨床研究顯示，血藥濃度為3～15 μg/L依維莫司治療SEGA后可使其體積明顯縮小[21-22]。但部分患者停用依維莫司后SEGA會再次生長[21]。因此，手術仍是治療SEGA的標準方法，依維莫司主要用于需臨床治療但不適宜手術治療的SEGA患者。依維莫司治療TSC合并癲癇患者是安全、有效的，且耐受性較好。KRUEGER等[23]的一項回顧性、多中心、開放性臨床試驗結果顯示，依維莫司血藥濃度為5～15 ng/mL時可有效減少TSC合并癲癇患者的癲癇發作頻率，且在用藥期間無嚴重不良事件的發生。

4.2.3 mTOR抑制劑治療腎臟錯構瘤 2013年3月DIXON等[24]進行的依維莫司治療TSC相關腎錯構瘤的Ⅲ期臨床研究結果表明，依維莫司可縮小腎錯構瘤體積，且無嚴重不良反應的發生。由于mTOR抑制劑可縮小腎錯構瘤體積，減少其血供，并有可能爭取手術機會，降低手術風險，保留腎功能，因此，新的TSC診療指南推薦，mTOR抑制劑作為無癥狀但腫瘤連續生長且大于3 cm的腎臟錯構瘤的一線治療方案。

4.2.4 mTOR抑制劑治療心臟橫紋肌瘤 目前，mTOR抑制劑——西羅莫司治療TSC合并心臟橫紋肌瘤的臨床試驗較少，西羅莫司可使心臟橫紋肌瘤消失，具有很好的療效。龐領玉等[25]研究了51例合并心臟橫紋肌瘤TSC患兒應用西羅莫司的療效，92%患兒治療后心臟橫紋肌瘤完全消失或部分消失，其中51%患兒腫瘤完全消失。因此，mTOR抑制劑有望用于有臨床癥狀的TSC相關心臟橫紋肌瘤患者的治療，并有望替代手術治療。

4.2.5 mTOR抑制劑治療肺部臨床表現 西羅莫司能改善TSC患者肺部癥狀。2011年MCCORMACK等[26]進行的一項隨機、雙盲對照試驗結果顯示，西羅莫司血藥濃度為5～15 μg/L時治療12個月，與安慰劑組比較，可有效改善TSC患者肺活量、用力1秒呼氣量等。另外，臨床試驗還發現，依維莫司具有延緩肺功能惡化的作用[27]。2015年5月28日美國食品藥品監督管理局已批準西羅莫司用于治療PLM。

5 mTOR抑制劑治療的不良反應

mTOR抑制劑的不良反應較多，但嚴重不良反應較少見。常見的西羅莫司和依維莫司不良反應有呼吸道及泌尿系統感染、消化道癥狀、口腔炎、皮膚損害、高脂血癥、蛋白尿等，其中呼吸道感染、口腔炎、皮膚損害、高脂血癥較為多見，發生率超過20%[28]。但多數藥物不良反應可通過停藥、減少藥物劑量或對癥支持治療控制，并不影響mTOR抑制劑的使用。

綜上所述，TSC是一種以多器官病變為特征的系統性疾病，其臨床表現多樣，臨床癥狀的識別結合基因檢測有助于提高對TSC的診斷；規范化綜合管理和隨訪有助于及早發現和積極給予對癥治療；進一步開展mTOR抑制劑在TSC中的療效和安全性研究有助于規范其在TSC中使用的適應證、劑量與療程的確定，提高治療TSC的療效。