兒童超難治性癲癇持續狀態治療進展*

楊 帆綜述，洪思琦審校（重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發展重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶400014）

兒童難治性癲癇持續狀態（RSE）是臨床危急重癥，發生率和病死率均較高，分別為25.0%～45.0%、15.0%～65.0%[1]。患兒若未經及時救治，可導致機體內環境紊亂、腦損傷和多臟器功能障礙等，甚至危及患兒的生命安全，存活者往往遺留不同程度的神經功能障礙。麻醉藥物是RSE終止發作的常用藥物，但少數患兒在治療24 h及以上后癲癇持續狀態仍未控制或在麻醉藥物減量或停用后再次發作，則進展為超難治性癲癇持續狀態（SRSE）[2]。

兒童SRSE確切發病率目前尚不明確。JAYALAKSHMI等[3]回顧性研究結果顯示，177例癲癇持續狀態患者中16.9%為SRSE，兒童比例為39.0%，其中66.7%為腦炎患兒。其病因包括各種導致中樞神經系統受損的疾病（炎癥、腫瘤、中毒、創傷）和抗癲癇藥物驟停等。SRSE發病機制尚不清楚，可能與以下因素有關[4]：（1）長時程癲癇持續狀態和反復癲癇性發作導致γ-氨基丁酸（GABA）受體內化，使其抑制作用減弱；（2）癲癇持續狀態發生后期N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體轉到細胞表面導致其活性顯著增加；（3）神經細胞表面谷氨酸受體部分內化導致興奮作用相對增強；（4）炎癥或免疫反應，如邊緣系統或抗NMDA受體腦炎可并發RSE，免疫治療常能中止RSE發作。

1 兒童SRSE的治療

目前，對SRSE的治療仍以經靜脈給予麻醉藥物為主，以達到全面控制發作、誘導性昏迷及達腦電圖（EEG）“爆發抑制”的目的。若經上述處理癲癇持續狀態仍未控制，則可考慮給予抗癲癇藥物、生酮飲食、物理、手術治療等。本文著重討論了針對兒童SRSE的治療。

1.1 麻醉藥物

1.1.1 咪達唑侖 該藥可迅速經血腦屏障進入腦組織與苯二氮卓類受體結合，并增強GABA與其受體結合，發揮抗SRSE作用。由于其起效快（靜脈注射1～5 min起效），抗癲癇作用強，心、肺抑制作用較巴比妥類麻醉藥物輕，故作為治療SRSE的首選。咪達唑侖主要缺點為作用時間短、復發率高，且易產生耐藥性，使用24～48 h后所需劑量需提高數倍；長時間使用后在脂內聚集，導致意識障礙恢復時間延長。咪達唑侖的負荷劑量為每次靜脈推注0.2 mg/kg，單次最大劑量為5～10 mg[5]；靜脈推注速度為1 μg/（kg·min），間隔5 min以1 μg/（kg·min）的速度增加，直至癲癇發作控制和（或）達EEG“爆發抑制”狀態或達最大輸注速度[12～30 μg/（kg·min）][6]。近期有研究表明，使用咪達唑侖及地西泮后發作控制率分別為86.0%、89.0%，但57.0%、16.0%患兒出現快速耐受而復發[7]。TASKER等[8]發現，RSE患兒使用咪達唑侖治療后平均控制發作時間可達30 h。

1.1.2 戊巴比妥 主要通過提高GABA含量，抑制NMDA 受體及改變Cl-、K+、Ca2+通道起效。有研究表明，對SRSE患者苯二氮卓類耐藥時給予戊巴比妥治療仍有效[5]。故在重癥監護室中輸注咪達唑侖不能終止癲癇持續狀態時常可選用戊巴比妥。戊巴比妥可降低中樞神經系統氧代謝率、腦血流及顱內壓，對腦水腫患兒有益。其不良反應可引起低血壓及心、肺抑制，持續應用大于4 d還可出現肺水腫、皮膚水腫和腸梗阻[8]。戊巴比妥負荷劑量為5～15mg/kg（如有需要可重復給予5～10mg/kg），維持劑量為1～5 mg/（kg·h），以控制發作或達EEG“爆發抑制”狀態[9]。

1.1.3 丙泊酚 主要通過直接激活GABA受體，直接或間接抑制NMDA受體及調控Ca2+內流發揮作用。丙泊酚可引起低血壓或心臟抑制，但其發生率和嚴重程度較巴比妥類或咪達唑侖低；由于其半衰期短，長時間輸注仍能快速起效及清除。在癲癇發作控制和（或）EEG達“爆發抑制”狀態前可靜脈推注1～2 mg/kg的負荷劑量（5 min可重復用藥），累計最大劑量為10 mg/kg；然后以2～10 mg/（kg·h）速度維持[持續輸注小于48 h，最大速度不超過5 mg/（kg·h）][10]。VAN GESTEL等[11]對22例RSE患兒持續輸注丙泊酚，控制率為63.0%，而20例使用硫噴妥鈉的RSE患兒控制率為55.0%。臨床應用中需警惕丙泊酚輸注綜合征，表現為在丙泊酚治療過程中出現乳酸酸中毒、高脂血癥、橫紋肌溶解、心動過緩、高鉀血癥，以及心、腎功能衰竭等，特別在兒童長期高劑量使用及與生酮飲食聯合使用時更易發生[2]；丙泊酚聯合苯二氮卓類藥物使用可降低前者所需劑量，并降低發生丙泊酚輸注綜合征的風險。目前，多數國家不推薦兒童（尤其是嬰幼兒）SRSE時持續輸注丙泊酚。

1.1.4 氯胺酮 其為非競爭性NMDA受體拮抗劑，鑒于RSE后期患兒對GABA激動劑敏感性降低，同時，NMDA受體活性增加，在此階段可考慮使用氯胺酮。氯胺酮具有擬交感作用，可升高血壓、心率（停藥后可緩解[12]）及顱內壓，嚴重顱高壓患者應慎用。其首次劑量為靜脈推注1～3 mg/（kg·h），最大劑量為5 mg/（kg·h）[13]。有研究表明，氯胺酮平均使用6 d，以平均注射劑量為10 mg/（kg·min）進行治療，67.0%患兒癲癇發作得到控制，并無明顯不良反應[10]。

1.1.5 異氟烷 目前，異氟烷的作用機制尚不清楚，可能與增強丘腦皮質通路的抑制性突觸后電位有關。異氟烷療效好，作用迅速，可減少皮層電活動，降低腦代謝率和耗氧，具有較少的器官毒性，常用于常規麻醉藥物治療無效或出現不良反應時。異氟烷可引起低血壓、麻痹性腸梗阻，長期使用尤其在丘腦和小腦區域會出現神經毒性[14]，停藥后復發率較高。異氟烷呼氣末濃度維持為1.2%～5.0%時可終止癲癇發作，并達EEG“爆發抑制”狀態[14]。ZEILER等[15]對46例RSE患者（成人28例、兒童18例）給予異氟烷治療，92.9%成人和94.4%兒童癲癇持續狀態得到控制。

1.1.6 利多卡因 其為鈉通道阻滯劑，可穩定細胞膜電位并阻止放電擴散，故低濃度時具有抗癲癇作用，而劑量超過1 mg/L則可導致癲癇發作。靜脈推注后藥物起效、排泄快，體內蓄積少，對呼吸功能抑制作用小，但可致心律失常（如心動過緩、房室傳導阻滯），甚至心臟驟停。YILDIZ等[16]對49例RSE患兒靜脈使用利多卡因后[負荷劑量為2 mg/kg、維持劑量為4 mg/（kg·h）]，55.2%患兒終止癲癇發作。

1.2 抗癲癇藥物 抗癲癇藥物應同時用于輔助SRSE的麻醉藥物治療，建議聯合、高劑量使用抗癲癇藥物，選擇無肝、腎毒性且相互作用小的藥物，避免使用GABA能抗癲癇藥，避免頻繁換藥，且停藥及減藥過程需緩慢[5]。口服藥物的替換需達到穩態血藥濃度，靜脈用藥至少持續24～48 h后方可逐漸減少麻醉藥物用量。若停用麻醉藥物后復發，麻醉藥物需重新逐漸加至原達EEG“爆發抑制”狀態的劑量，并考慮加用其他抗癲癇藥物。有研究對60例患者給予托吡酯、10例患者給予拉科酰胺、10例患者給予普瑞巴林、35例患者給予左乙拉西坦靜脈或口服（鼻飼）給藥，結果顯示，控制率分別為62.0%、10.0%、0、46.0%，其中托吡酯兒童用量為2～25 mg/（kg·d），左乙拉西坦兒童用量為13～70 mg/d，但未提及拉科酰胺、普瑞巴林兒童用藥的相關數據[9]。

1.3 免疫治療 主要針對病因為自身免疫性腦炎或副腫瘤引起的SRSE患兒，藥物包括糖皮質激素和免疫球蛋白[17]。

1.4 其他藥物 靜脈注射吡哆醇（每次100 mg，1～5次）癲癇發作數小時終止時即可臨床診斷為吡哆醇反應性癲癇發作。吡哆醇依賴的癲癇發作通常與乙醛脫氫酶7家族成員A1基因突變有關[2，18]。因此，乙醛脫氫酶7家族成員A1突變患兒對吡哆醇（劑量為180～600 mg/d）治療有效。

1.5 非藥物治療

1.5.1 經典生酮飲食 經典生酮飲食為禁食24 h后給予脂肪、碳水化合物和蛋白質的比例為4∶1的飲食，同時，避免攝入葡萄糖。通常適于全身麻醉及抗癲癇藥物治療無效患兒。其不良反應包括低血糖、代謝性酸中毒等，且丙酮酸羧化酶和β氧化不足患者禁用。COBO等[19]發現，常規生酮飲食對麻醉藥物治療無效的患兒具有明顯作用，給予生酮飲食后癲癇發作逐步得到控制，且麻醉藥物停用后未出現復發。目前，生酮飲食在兒童SRSE治療中的有效性尚有待于更大樣本量的研究明確。

1.5.2 低溫治療 低溫治療能有效治療SRSE（核心溫度31～35℃，通過降低腦代謝率和減少腦水腫、自由基生成和氧化應激起效）。GUILLIAMS等[20]進行的相關研究表明，低溫能降低兒童RSE期間和之后的癲癇發作，并可防止復發。低溫治療可引起低血壓、電解質紊亂、彌散性血管內凝血、血栓形成和栓塞、感染、復溫時心律失常等[21]，故其安全性尚有待于進一步研究。

1.5.3 電休克治療 其機制尚不清楚，部分證據表明，其能增強GABA的突觸前傳遞，延長癲癇發作后不應期。LAMBRECQ等[22]總結了11例經電休克治療的RSE患者（成人7例、兒童4例）的臨床資料發現，發作停止和完全恢復患者分別占80.0%、27.0%。

1.5.4 外科手術治療 外科手術治療臨床應用尚不廣泛，常被視為治療兒童SRSE的最后手段，僅用于上述治療無效且臨床癥狀、EEG及頭顱影像學提示有明確病灶的SRSE。但其最佳手術時機尚無定論。

2 兒童SRSE的預后

SRSE患者長期預后不良，SHORVON等[2]研究發現，患者不確定神經功能障礙、輕度神經功能障礙、遺留重度神經功能缺損及病死率分別為4.0%、13.0%、13.0%、35.0%，且僅35.0%患兒基本恢復正常。國內一項回顧性研究表明，13例SRSE患者住院病死率為15.4%，3個月病死率為36.4%（3例患者停止接受治療），在長期隨訪中，18.2%患者得到改善，45.5%患者恢復，且年齡較大和并發癥較多的患者病死率較高[23]。另有研究表明，麻醉昏迷時間延長及肺部并發癥與RSE不良預后密切相關[24]。以上研究主要為在成人中進行的相關研究，尚缺乏兒童的相關資料。

3 小結與展望

兒童SRSE是小兒神經科急危重癥。目前，主要治療仍為給予靜脈麻醉藥物，輔以抗癲癇藥物治療。最佳治療方案尚無統一意見，一般根據患兒具體情況，并結合藥物藥理機制及不良反應進行選擇。同時，及時識別SRSE及其病因，并積極給予病因治療及生命支持治療，最終可改善SRSE患者預后。目前，尚缺乏更多的有關兒童SRSE的研究，探索SRSE的危險因素、發生機制、有效的治療方案是未來臨床研究的重點。