長QT 綜合征的研究新進展

張 娟 綜述，李妙齡 審校

（醫學電生理教育部重點實驗室；心血管預防和治療協同創新中心；西南醫科大學心血管醫學研究所，四川瀘州646000）

長QT綜合征(long QT syndrome,LQTS)又叫復極延遲綜合征(delay repolarization syndrome)，是一種臨床上表現為心悸、暈厥、心源性猝死且易發生惡性室性心律失常的遺傳性心臟離子通道病[1]，常于青少年發病，是青少年猝死的主要原因，最新研究報道其發病率為1∶2 500[2]。心電圖上的表現是QT間期延長、QT離散度增加，T波變化：T波高尖、T波雙峰或低平或寬大，U波幅度增高。LQTS的特點是男性QTcda＞ 450 ms、女性QTcda＞ 460 ms，由于性激素對心肌復極的影響使女性QTc通常更長。雌二醇可延長QT間期，而睪酮和黃體酮則縮短[3]。可伴有室性心律失常，暈厥和癲癇發作[4]。本文對長QT綜合征的最新研究情況做一綜述，對臨床合理用藥具有一定的指導作用。

1 長QT綜合征的臨床分型

依據長QT綜合征有無繼發因素將其分為遺傳性長QT間期延長綜合征(hereditary long QT syndrome,hLQTS)和獲得性長QT間期延長綜合征(acquired long QT syndrome,aLQTS)兩種。遺傳性LQTS有兩種類型分別為常染色體隱性遺傳的Jervell-Lange-Nielsen(JLN)綜合征和常染色體顯性遺傳的Romano-Ward(RW)綜合征。在病理狀態、藥物、環境等影響下都易誘發長QT癥狀。有研究證實藥物誘發的LQTS與遺傳變異有關。目前，已發現的LQTS致病基因有15個亞型，最常見的3種致病基因是KCNQ1(LQT1)、KCNH2(LQT2)和SCN5A(LQT3)，約占遺傳性LQTS患者的90%以上[5]。其中，我國最常見的LQTS類型是LQT2[6]。

1.1 長QT綜合征1型(KCNQ1)

LQT1占所有基因的30%～34%。LQT1的致病基因是KCNQ1，KCNQ1突變會影響緩慢延遲整流鉀電流（IKs）功能，導致IKs電流減少，引起LQT1。在運動過程中QTc延長，輕度運動也會增加心臟事件的風險。KCNQ1通常和KCNE1發揮協同作用。心肌中KCNQ1與KCNE1基因編碼的蛋白組合成Kv7.1通道，形成控制心肌細胞APD的IKs電流[7]。在2018年，馬開龍[8]對KCNQ1基因孔區導致LQT1的機制進行了研究，發現KCNQ1基因孔區突變對通道蛋白的生成和轉運無影響，而是引起通道開放障礙導致IKs功能缺失。Chen等[9]發現LQT1家族中新的致病基因突變位點KCNQ1 p.Thr312del，并證實其伴常染色體顯性遺傳，所有突變攜帶者都表現出QT間期延長，并且在運動或情緒緊張期間經歷了復發性暈厥。李燕[10]建立尖端扭轉型室速（torsade de pointes,TDP）模型并給予豚鼠離體心臟不同濃度牛磺酸鎂（TMCC），此時豚鼠離體心臟跨室壁復極離散度未見顯著性增大且心臟不穩定性程度降低。2 mM和4 mM TMCC可使TDP發生率顯著降低，說明TMCC對LQT1患者出現的TDP有療效。安夢瑤[11]觀察到TDP的發生率約為85.71%，1 mM、2 mM和4 mM TMCC可使發生TDP的概率分別降至71.42%、14.28%和0%。這為LQT1患者的治療提供了有力的依據。然而，吳寸草等[12]指出LQT1患者的表型具有一定的隱蔽性，約20%～40%靜息心電圖QTc間期正常的隱匿性LQT1患者，仍然有發生惡性心臟事件的風險。因此對LQT1的家族成員進行基因篩查至關重要，同時需在臨床中引起重視。

1.2 長QT綜合征2型(KCNH2)

LQT2的致病基因位于7q35～7q36，并由15個外顯子組成的KCNH2，該基因編碼快速延遲整流鉀通道（IKr）。IKr是心肌細胞復極3期的主要電流，在心肌細胞復極過程中至關重要[13]。hERG通道突變導致其功能喪失最終引起LQT2，有研究表明生物化學測定法對探測hERG通道轉運具有明顯的作用，但是這種方法存在一些潛在的局限性。Kanner SA等[14]指出開發一種光學高通量流式細胞儀來監測表面和總hERG蛋白表達，這有助于探究LQT2轉運缺陷的潛在機制，并且還可測定新的hERG蛋白運輸校正物，了解調節hERG轉運的機制及對LQT2的調控機制，這對LQT2病理生理學研究意義重大。藥物不良反應、低鉀、遺傳等因素均會抑制IKr電流，從而引起LQT2[14]，藥物性LQTS較為常見。潘瑩瑩等[6]對抗心律失常藥物E-4031誘發的LQT2進行了研究。采用酶解法獲得豚鼠單個心室肌細胞，利用全細胞膜片鉗技術分別在正常和hERG通道阻斷劑E-4031存在條件下，記錄3個濃度楸毒素（MTX）對動作電位時程的影響，結果表明楸毒素能縮短QT間期，降低復極跨室壁離散度（TDR），減小電生理平衡指數和縮短動作電位復極時程，因此楸毒素具有抗E-4031所致LQT2的作用[14]。而β-受體阻滯劑只對一部分LQT2患者有效，因此，在臨床上更加需要針對LQT2患者除β-受體阻滯劑以外的備選藥物。劉洋等[15]研究表明維拉帕米能通過縮小心肌TDR有效抑制LQT2患者TDP的發生。所以，對于β-受體阻滯劑治療無效、有β-受體阻滯劑等使用禁忌的LQT2患者，維拉帕米能作為藥物治療的另一種選擇。有研究報道，普萘洛爾與其他β-受體阻滯劑藥物不同，普萘洛爾阻斷IKr，導致LQT2療效降低。

1.3 長QT綜合征3型(SCN5A)

LQT3的致病基因位于5號染色體p21～24，由28個外顯子組成并編碼心肌細胞膜上電壓門控鈉通道(Nav1.5)的α亞單位的SCN5A。SCN5A基因突變主要是抑制鈉通道失活使復極間期延長。SCN5A突變會得到混合臨床或生物物理表型，突變可導致晚期INa的增加和峰值INa的減少，從而同時表現出功能獲得和功能喪失特征。Hu RM等[16]研究發現抗心律失常藥物美西律可抑制SCN5A-N406K突變引起的晚期INa增加，并恢復降低的峰值INa密度，表明美西律對混合生物物理表型具有雙重挽救作用。LQT3患者在睡眠或休息狀態下可能觸發TDP，但也有臨床報道部分病例在非心動過緩時發生，比如運動或精神緊張時，約占LQT3患者的10%左右[17]。β-受體阻滯劑在LQTS患者臨床治療中占有優勢，明顯減少惡性事件的發生。然而β-受體阻滯劑對于LQT3患者的治療一直備受爭議。Schwartz等[18]研究報道了670例有不良心臟事件患者應用β-受體阻滯劑的治療效果，其中LQT3患者有65例（6.7%），結果顯示在LQT1和LQT2中病死率是4%，而在LQT3患者中病死率達到了17%，認為可能使用β-受體阻滯劑不能減少LQT3患者病死率，這對LQT3患者臨床使用β-受體阻滯劑產生了擔憂。然而最近的研究推翻了β-受體阻滯劑對LQT3患者無效的觀點，證實β-受體阻滯劑對LQT3患者臨床治療有效，普萘洛爾最為顯著[19]。但是因為普萘洛爾半衰期短需要每天多次給藥。對于不耐受者和不能一天多次服藥的患者不提倡使用。

1.4 長QT綜合征4型(ANK2)

長QT綜合征4型由ANK2突變引起，發病率不超過總LQTS病例的1%。在2003年，ANK2被確定為LQTS綜合征的致病基因，并且是第一個編碼非離子通道蛋白的基因。Cunha等[20]指出ANK2的突變增加房性快速性心律失常如房顫和心房撲動的易感性。在青年群體ANK2突變攜帶者身上發生房顫的發病率增高，然而房顫又與LQTS息息相關。ANK2編碼錨蛋白-B，由于其與錨蛋白-B息息相關，又將其命名為“錨蛋白-B綜合征”。錨蛋白-B由四個結構域組成：與靶向膜蛋白關聯所需的MBD、血影蛋白結合結構域、死亡結構域和C端調節結構域[21]。研究證實錨蛋白-B的功能異常與心血管疾病有著密切聯系[22]。Swayne等[4]發現了ANK2新的突變體p.Ser646Phe，ANK2 c.1937C＞T會導致p.Ser646Phe突變體形成。并指出p.S646F突變體會改變錨蛋白-B的表達以及影響體外細胞系和原代心肌細胞的活性。

1.5 長QT綜合征型5(KCNE1)

LQT5的突變基因是KCNE1，它是由3個外顯子編碼129個氨基酸殘基組成的蛋白質，位于第21號染色體q22上，是編碼IKs蛋白的β亞單位。KCNE1又稱為Mink。Mink是一種具有單跨膜結構域的小蛋白，含有129個氨基酸。KCNE1基因突變很少見，約占所有LQTS突變的3%[23]。LQT5突變使IKs電流減少，電流降低使動作電位復極化延長，促使室性心動過速的發生。Major P等[24]研發了長QT綜合征5型（LQT5）家兔模型，該模型具有心臟特異性表達突變型（G52R）KCNE1 β亞基的通道，并且編碼IKs。該模型對因復極紊亂引起的心律失常和心臟猝死機制研究意義重大。

1.6 長QT綜合征6型（KCNE2）

長QT綜合征（LQT6）的致病基因是KCNE2，該基因位于第21號染色體q22上，并且能夠編碼Mink相關肽MiRP1，其患病率相對較低，約為0.000 5%[25]。KCNE2對維持心肌電生理至關重要。KCNE2突變影響心室復極，致使心律失常的發生。KCNE2是一種編碼輔助因子或β亞基的基因，能夠調節多種電壓門控離子通道[26]。迄今為止，已經證明KCNE2調節hERG、KCNQ1-3、Kv3.1、Kv3.2、Kv4.2、Kv4.3、Kv1.5和HCN（起搏電流）心臟離子通道α亞基[27]，但是，KCNE2與離子通道相互作用的分子基礎和特異性很大部分是未知的，這些問題亟須解決。Roberts JD等[28]指出由KCNE2編碼的電壓門控通道β亞基突變引起的6型長QT綜合征（LQT6）的洞察是有限的，證實KCNE2變異不是導致LQTS潛在的罪魁禍首。我們應該進一步驗證其臨床表型。

1.7 長QT綜合征7型（KCNJ2）

長QT綜合征7型又叫做Andersen-Tawil綜合征（ATS）[29]，它是一種罕見的遺傳性多系統通道疾病，以常染色體顯性遺傳方式遺傳，發病率低于1∶1 000 000。LQT7由位于17號染色體上的KCNJ2基因突變引起，KCNJ2基因編碼內向鉀通道蛋白Kir 2.1。KCNJ2蛋白由包含選擇性孔區域的兩個跨膜結構域組成，臨床表現有周期性麻痹，QT間期延長的室性心律失常和脊柱彎曲、趾彎曲、眼睛寬廣、耳朵傾斜等畸形特征，這些表現并不是所有患者都存在。盡管斑馬魚與人類的解剖學有所不同，但是斑馬魚基因組和電生理學與人類較為相似，近年來，斑馬魚已成為人類疾病的醫學生物模型[30]，其中之一就是長QT綜合征。到目前為止，研究LQT7綜合征的斑馬魚模型逐漸成為熱點。2013年通過建造LQT7綜合征的斑馬魚模型，比較野生型KCNJ2-12和攜帶人類LQT7突變的突變體KCNJ2-12導入斑馬魚胚胎的特征，鑒定出反映人類LQT7患者畸變特征[31]。

1.8 長QT綜合征8型（CACNA1C）

長QT綜合征8型又叫Timothy綜合征（TS），它是一種罕見的多系統疾病，TS是由調節L-型鈣通道功能的CACNA1C基因突變引起的。最常見的臨床表現是由于L-型鈣通道突變引起的QTc延長、皮膚畸形、心臟異常和認知障礙。TS1型占絕大多數TS病例，TS1型是一種常染色體顯性疾病。它是由編碼CaV1.2蛋白的CACNA1C外顯子8a突變引起[32]。心臟異常是幾乎所有TS診斷的基礎，包括復極異常，如QTc為480～700 ms、房室傳導阻滯和T波交替、結構性缺陷也很常見[33]。導致死亡的主要原因是室性快速性心律失常，其存在于80%的個體中。TS2型和TS3型由CACNA1C的外顯子8突變引起。外顯子8與外顯子8a互相排斥，外顯子8 mRNA表達在大多數組織中占主要地位[34]。大量研究指出CACNA1C基因突變，電壓依賴性鈣通道失活，導致細胞內鈣超載和動作電位時程延長。

1.9 長QT綜合征9型(CAV3)

長QT綜合征9的突變基因是位于細胞膜微囊內的CAV3。CAV3基因突變，CAV3與Nav1.5相互作用，晚鈉電流明顯增大，導致LQT9。先前報道的LQT9患者在心電圖上顯示U波，這一特征又與Kir2.1功能喪失相關[35]。在2013年，首次報道了Cav3和Kir2.1之間的聯系，Cav3突變包括：F97C-Cav3，P104L-Cav3和T78M-Cav3顯著降低IK1密度。這種效應與Kir2.1表達降低有關。Kir2.1的功能喪失與晚鈉電流增加有關，復極化延長并導致Cav3突變LQT9的產生。

1.10 長QT綜合征10型（SCN4B）

長QT綜合征10型的致病基因是位于11號染色體上的SCN4B基因，它由5個外顯子組成，該基因編碼的蛋白質是幾種鈉通道β亞基之一，這些亞基與電壓門控α亞基相互作用以改變鈉通道動力學，編碼的跨膜蛋白與SCN2A形成鏈間二硫鍵。SCN4B基因編碼心肌離子通道β4亞基并一起形成Nav1.5通道復合體，SCN4B基因突變，Nav1.5通道的功能改變而影響晚鈉電流，故導致LQT10[36]。

1.11 長QT綜合征11型（AKAP9）

長QT綜合征11型的致病基因是位于7q21.2上的AKAP9（YOTIAO）基因，由55個外顯子組成，AKAP9是AKAPs家族成員之一。該基因編碼A-激酶錨定蛋白，參與鉀通道及L-型鈣通道的磷酸化調控。AKAP9突變，IKs將受到抑制，引起LQT11。研究發現患有SCN4B突變p.V162G的房顫患者均具有QT間期延長，并且先證者的母親已被診斷為患有長QT綜合征。Tan等[37]對292例嬰兒猝死綜合征患者進行了SCN4B基因分型，發現雜合突變p.S206L，突變率約為0.34%。功能分析顯示，這種突變加劇了晚鈉電流并增加了心室動作電位時程。這些發現表明，AF可能與長QT綜合征以及嬰兒突然死亡具有共同的遺傳起源。考慮到先天性長QT綜合征可能是惡性室性心律失常的致死因素，且突變的SCN4B基因與嬰兒突然死亡有關，此研究具有重要的臨床意義。

1.12 長QT綜合征12型（SNTA1）

SNTA1基因是LQT12的致病基因，該基因位于20號染色體20q11.21上，由8個外顯子組成。SNTA1基因是細胞質外周膜支架蛋白，是胞漿結合蛋白家族成員之一。SNTA1的N端PDZ結構域，能與心肌鈉通道Nav1.5形成α亞基（SCN5A）的C端相互作用，該基因還能與心臟鈉通道與心肌細胞中的一氧化氮合酶-PMCA4b（細胞質膜Ca-ATP酶亞型4b）復合物相互作用。該基因是長QT綜合征（LQTS）和嬰兒猝死綜合征（SIDS）的易感基因位點。

1.13 長QT綜合征13型（KCNJ5）

KCNJ5是長QT綜合征13型的致病基因，該基因位于11q24.3、由5個外顯子組成、編碼內向整流K+通道亞基Kir3.4（又稱為GIRK4）。有研究證明Kir3.4通道在人心室心內膜和心外膜中表達，但不在中層心肌（M細胞）中表達[38]。因此，LQT13患者Kir3.1/3.4通道電流的減少可能通過延長心外膜和心內膜中的動作電位時程（APD）而導致QT延長和正常范圍Tp-Te間期，但不會延長中層心肌細胞動作電位[39]。

1.14 長QT綜合征14型（CALM1）

QT綜合征13型的致病基因是位于14q32.11，由7個外顯子組成的CALM1，該基因是編碼EF-手性鈣結合蛋白家族的成員。編碼磷酸化激酶的四個亞基。在第7號染色體和X染色體上已經發現了兩個假基因。

1.15 長QT綜合征15型（CALM2）

CALM2是長QT綜合征15型的致病基因。據報道，CALM2基因是鈣調蛋白基因家族的成員。CALM1、CALM2和CALM3能編碼相同的CaM蛋白，但是它們在核苷酸水平上不同。鈣調蛋白是鈣信號轉導通路、細胞周期進程和增殖中發揮作用的鈣結合蛋白。CaM通過Ca離子信號直接或間接通過CaMKII調節心肌電生理[40]。CALM的突變引起LQTS，包括LQT14和LQT15[41]。

2 長QT綜合征的臨床治療

LQTS的治療包括藥物治療（主要是β受體阻滯劑），以及裝置治療[主要是植入式心律轉復除顫器（ICD）]，外科治療[主要是左心交感神經切除術（LCSD）]。β-受體阻滯劑是治療長QT綜合征患者的首選藥物[42]，其能有效預防心臟事件的發生。β-受體阻滯劑根據受體的選擇性不同分為三類：①非選擇性的β-受體阻滯劑：競爭性阻斷β1和β2腎上腺受體，阻斷血糖上β2腎上腺受體，增加周圍動脈血管阻力，其代表藥為普萘洛爾。②選擇性β1受體阻滯劑：特異性阻斷β 1腎上腺受體，對β2受體的影響小，代表藥物比索洛爾和美托洛爾等。③具有周圍血管舒張功能的β-受體阻滯劑：不僅可以通過阻斷α 1受體，產生周圍血管舒張作用，其代表藥卡維地洛和阿羅洛爾等；也可以通過激動β3受體，產生血管舒張作用，如奈必洛爾。然而不同的β-受體阻滯劑治療不同基因型的長QT綜合征患者療效有差異，其藥理學和藥代動力學特性都有明顯不同。Chockalingam等[43]比較了β-受體阻滯劑中普萘洛爾、美托洛爾和納多洛爾對LQTS患者的臨床效果。由于普萘洛爾具有很好的脂溶性和耐受性，且能通過血腦屏障，還具有鈉離子通道阻滯作用、減少峰值及其晚鈉電流等作用，使其在LQTS患者治療上占主要地位。納多洛爾能降低部分峰鈉電流，美托洛爾則對電流無影響。綜上說明普萘洛爾在治療LQTS患者療效優于其它β-受體阻滯劑。也有研究報道納多洛爾在預防LQTS患者突發性心臟事件方面非常有效，并且從實踐的角度來看，它與普萘洛爾具有相同或非常相似的功效，但機理是否相似尚不明確。Steinberg C等[44]對114名長QT綜合癥患者進行隨訪，59名患者接受比索洛爾治療，39名接受阿替洛爾治療，16名接受納多洛爾治療，結果顯示比索洛爾組只發生1例心臟事件，納多洛爾治療組無1例發生，納多洛爾在治療長QT綜合癥患者有療效，比索洛爾可作為臨床候選藥物。這對臨床用藥提供了參考。有研究證實β-受體阻滯劑對不同LQTS亞型有不同的臨床藥效，指出β-受體阻滯劑可有效降低LQT1和LQT2心臟事件的風險，但對LQT3患者療效有差異：β-受體阻滯劑只能降低女性患病風險，對男性無效[45]。綜上說明β-受體阻滯劑治療不同LQTS亞型存在差異。在臨床上LQT1和LQT2患者多用β-受體阻滯劑治療，而對LQT3患者的治療多傾向于植入ICD。對于反復性暈厥，并且有心源性猝死（SCD）家族史或對藥物不耐受的LQTS患者，同樣可以選擇植入式心律轉復除顫器。2001年，可穿戴式心律轉復除顫器（WCD）在臨床上使用，Owen HJ等[46]指出對于LQTS患者，可以考慮將WCD視為心臟驟停高風險患者的治療手段，同時進行LQTS風險分層并啟動個性化LQTS治療方案，這對LQTS患者的治療提供了參考。此外，當患者出現可逆的短期并發癥時，ICD治療或短期使用QT間期延長藥物治療，這將使患者的風險增加，而WCD是一種有益的干預措施。左心交感神經切除術（LSCD）是一種有效但很少進行的手術，LCSD在減少LQTS患者的心律失常負荷方面具有重要作用，但不能完全消除LQTS患者的急性和長期并發癥[47]。

3 結 語

隨著對長QT綜合征的逐漸深入了解，新的LQTS亞型、致病機制不斷被發掘，給LQTS患者的治療提供新的思路。長QT綜合征是青少年及兒童猝死的主要原因，不同LQTS亞型發病率不同，有的亞型發病率極低，沒有得到足夠的重視，應當加強對患病率低的LQTS亞型的重視及其發病機制的研究，將為醫務工作者對該病的治療提供可靠的理論基礎。而且不同β-受體阻滯劑藥物對不同發病機制的長QT綜合征臨床療效差異巨大，臨床合理用藥尤為重要。