平均血小板體積在慢性腎臟病中的研究進展

謝紅霞，李明

蘇州大學附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇蘇州 215000

慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）是嚴重危害人類健康的常見病，據(jù)2012年中國流行病學調(diào)查統(tǒng)計，我國成人CKD患病率為10.8%,而據(jù)美國NHANES調(diào)查，20歲以上美國成人CKD患病率為16.8%,隨著人口老齡化及高血壓、糖尿病、痛風等多種慢性病的逐漸增多，CKD患病率還將進一步升高。各種病因引起的CKD進行性進展，引起腎單位和腎功能不可逆地喪失，導致多種代謝產(chǎn)物和毒物潴留、水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂以及內(nèi)分泌失調(diào)，常常合并心腦血管病變等嚴重并發(fā)癥。據(jù)美國CRIC報道CKD心血管并發(fā)癥高達33.4%[1]，其中血小板活化、血栓形成及微炎性反應是主要發(fā)病機制之一。

平均血小板體積是反應血液中血小板體積大小及骨髓中血小板生成情況的指標。當血管內(nèi)皮細胞受損，血小板膜糖蛋白GPIb-Ix-V復合物經(jīng)vWF介導迅速黏附于暴露的膠原組織，激活的血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa與纖維蛋白原結合，使血小板聚集成團，同時被激活的血小板釋放二磷酸腺苷（ADP）、5-羥色胺（5-HT）、 血栓素 A2(TXA2)、β-血小板球蛋白 （β-TG）、花生四烯酸（AA）等物質(zhì)，進一步加速血小板的活化、聚集及血栓形成過程[2-4]。同時，越來越多的證據(jù)表明[5-6],當中性粒細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、和血小板等多種細胞受炎癥刺激時，產(chǎn)生大量的血小板活化因子，激活血小板，引起血管通透性改變，增加炎性滲出，活化的血小板產(chǎn)生更多的P-選擇素、TXA2以及CD40L等炎性介質(zhì)，促進炎性反應中多種細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)中性粒細胞等炎性細胞向炎癥部位聚集，共同參與組織和器官的損傷。

更大的血小板包含更多的致密顆粒及糖蛋白受體，同時 TXA2、可溶性P選擇素（CD62P）、血小板第四因子（PF4）、CD40L等表達增多，血小板活性增強，其黏附、聚集、釋放能力增強，故MPV被認為與血小板活性有關。作為一個臨床常用且簡便易測的血小板指標，MPV 值在冠心病[3]、高血壓病[7]、腦血管疾病[8]、類風濕性關節(jié)炎[9]和家族性地中海熱[10]等疾病中的診斷和預后價值得到肯定。近年來，已有研究表明MPV在預測CKD進展、CKD合并心血管并發(fā)癥 （尤其是冠心病）及腎臟替代治療的診斷方面具有獨特的價值，但研究結果不盡相同，現(xiàn)將近期文獻綜述如下。

1 MPV在CKD進展及CKD心血管并發(fā)癥中的意義

CKD 與心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）之間關系密切，CKD患者是CVD的高危人群，而CVD是CKD患者的常見并發(fā)癥和最主要死因[11]。研究發(fā)現(xiàn)，即使是輕度的腎功能損傷，心血管疾病的風險亦會顯著升高[12]。這與CKD增加循環(huán)中促氧化劑和前血栓介質(zhì)的水平是分不開的。目前醫(yī)學界對MPV在CKD合并冠心病中的研究較多，而在其他心血管并發(fā)癥，如充血性心力衰竭、左心室肥厚、周圍血管疾病中尚無研究，故該文以CKD并發(fā)冠心病為切入點，討論MPV在CKD中的獨特應用價值。

Ju HY等[4]進行了一項回顧性研究，研究了553例門診非透析CKD患者eGFR和MPV的關系，eGFR由CKD-MDRD公式計算所得，患者依據(jù)eGFR被分為 4 組(1 組 60～89 mL·min-1·1.73 m-2，n=64；2 組 30～59 mL·min-1·1.73 m-2，n=268；3 組 15～29 mL·min-1·1.73 m-2，n=147；4 組＜15 mL·min-1·1.73m-2，n=74),證實 MPV 和 eGFR 呈負相關 （t=-0.553，P＜0.001），PLT隨eGFR的下降而降低，PDW隨eGFR的下降而逐漸增加,通過Turkey HSD測試，4組中的MPV值的多重比較顯示組間差異有統(tǒng)計學意義。同時在各組內(nèi)，患者又被分為心腦血管疾病組和未患心腦血管疾病組，發(fā)現(xiàn)患病組有更高的MPV水平。故作者認為MPV隨著CKD的進展顯著升高，MPV可能是CKD患者心腦血管風險增加的有效預測指標。

U?ar H等[13]在穩(wěn)定性心絞痛患者中eGFR和MPV的關系，該研究包括471個冠脈造影證實為CAD的病人，采用CKD-CGF公式計算eGFR，病人被分為 GFR 低組（GFR＜60 mL·min-1·1.73 m-2）和 GFR高組 （GFR＞60 mL·min-1·1.73 m-2），GFR 低組有更高的MPV值、Hs-CRP和SYNTAX評分，多變量線性回歸分析顯示，MPV與eGFR呈負相關（β=-0.267，P＜0.001），與血小板呈負相關（β=-0.116，P＜0.002），與hs-CRP 呈正相關（β=0.158，P＜0.001），MPV 和 GFR以及hsCRP、血小板計數(shù)、糖尿病獨立相關，作者認為該研究可部分解釋在輕微受損的CKD患者中動脈粥樣硬化血栓形成的風險。

隨著CKD的進展，eGFR下降，CKD患者CVD的發(fā)生風險逐步上升，而以上兩篇文獻均表明，MPV和eGFR呈負相關，心血管疾病組MPV顯著升高，可以證實血小板活化在CKD心血管事件發(fā)生中的重要地位。更大的血小板在代謝水平和酶水平上活性更高，有更多的促血栓形成物質(zhì)，更亦導致血栓的形成。在慢性疾病中，MPV反應了炎癥負擔和疾病的活動性[14]，從而我們有理由認為在CKD中MPV的升高可能反應了CKD慢性炎癥的加重，同時，有大量文獻表明，MPV和一些已經(jīng)存在的心血管風險密切相關，如吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂以及代謝紊亂性疾病等[15]，而大量的CKD病人均有一些危險因素，這樣可能導致在CKD病人中，MPV水平更高，血栓形成風險更大。

Verdoia M等[16]對此進行了一項單中心隊列研究，選取了符合冠脈造影指證的3712個患者行冠脈造影檢查評估有無冠脈病變及冠脈病變程度，根據(jù)CKDMDRD 公式計算得到 eGFR ＜60 mL·min-1·1.73 m-2，并除外血液透析的患者定義為CKD組，其他患者為非CKD組，發(fā)現(xiàn)CKD組與非CKD組比較，冠心病的發(fā)生率沒有明顯變化，而在1044個CKD患者中，根據(jù)MPV中位數(shù)分為兩組，發(fā)現(xiàn)MPV高組和MPV低組之間，冠脈病變程度以及冠心病發(fā)病率沒有差異。同時，研究者僅觀察到MPV和eGFR微弱的負相關性（r=-0.103，P＜0.001）。 Verdoia M[6]并沒有發(fā)現(xiàn) MPV和CKD心血管并發(fā)癥的相關性，他認為在CKD中更大的血小板可能是由于血小板的腫脹導致的，而不是血小板活性的指標，事實上血清中碳酸氫根和MPV的負相關關系早已被發(fā)現(xiàn)[15]。另外，作者在CKD患者中血小板生成素水平降低，而EPO的應用又導致TPO的水平增加，從而導致血栓形成容易發(fā)生變化，同時TPO的生成顯著增加，提高了血小板的更替率，更有利于血液中釋放大的未成熟的血小板，而這種未成熟的血小板很可能會減少血小板的聚集，這和我們常規(guī)認為的大的血小板有更高的活性相悖。

2 MPV在腎臟替代治療中的應用

大樣該研究發(fā)現(xiàn)，大約有50%的終末期腎臟病患者死于CVD，且CKD患者CVD死亡率是同一年齡組一般人群的15～30倍[17]。近年來，MPV與CKD終末期相關性的研究也得到重視。臨床研究表明，在尿毒癥患者中，血小板粘附受損及聚集減少共同導致了血小板功能障礙，血小板膜糖蛋白受體功能下降、鈣離子代謝紊亂、以及纖維蛋白原與vWF在尿毒癥狀態(tài)下結合減少可以共同對此進行解釋，相反，在尿毒癥患者中，血小板中磷脂酰絲氨酸，纖維蛋白原受體PAC-1和P-選擇蛋白水平升高與血栓形成的風險增加密切相關。雖然目前臨床上尿毒癥患者出血和血栓形成的機制尚未完全明確，但可以通過測量血小板活性來評估血小板功能[18]。

為了研究在血液透析中，血小板和血管通路失敗的關系，Dong HS等[19]進行了143個常規(guī)血透患者的研究，38例被診斷為血管通路失敗 （vascular access failure,VAF），線性混合模型分析顯示，與無VAF組相比，VAF組MPV/PLT的比值顯著升高，多因素線性分析顯示，MPV/PLT的變化值是VAF的獨立預測因子。故作者認為對于長期血液透析的患者，有必要對該值進行連續(xù)的監(jiān)測。作者沒有直接研究MPV和血管通路失敗的關系，是因為已有的研究證實，MPV在各種疾病中的研究結果存在較大差異。

Sakall? H[20]等研究小兒腎移植前后MPV的變化，34例患兒在腎移植后的第1個月，相對于移植前，MPV顯著降低，而PLT水平顯著增高，同時，沒有腎血栓形成事件及同種異體移植物丟失的發(fā)生，作者認為MPV的下降，很可能是CKD慢性炎癥狀態(tài)的解除。

Bilen Y等[21]進行了MPV與各種腎臟替代治療之間相關性的研究，包括CKD3-4期、血液透析、腹膜透析和腎臟移植各50例患者，發(fā)現(xiàn)各組鐵蛋白水平均高于正常范圍，ESR和CRP在血液透析組最高，ESR在腎移植的患者中最低，而MPV在各組之間均沒有差異。他們認為，在終末期腎臟病中，炎癥反應是總所周知的，而且該文也檢測到傳統(tǒng)炎癥指標在上述病例中的升高，故MPV不能反應CKD腎臟替代治療的炎癥狀態(tài)。作者還分析到，該研究排除了感染、冠心病、癌癥、激素替代治療以及自身免疫性疾病的患者，大量研究表明MPV的升高和以上因素相關，以往檢測到的MPV的升高可能和其他研究未采取嚴格的排除標準有關。該研究還證實，在從炎癥反應方面來看，腎移植是最好的腎臟替代方式,當然，該結論還需要大樣本的前瞻性研究加以證實。

3 展望

綜上所述，大部分研究均證實MPV增加和CKD進展、CKD心血管事件的發(fā)生以及CKD替代治療中血栓形成相關，但也有部分研究證實，MPV在CKD進展的過程中沒有特異的預測及檢驗價值，但不論如何，血小板在慢性腎臟病中所扮演的重要角色不可否認。要說明的是，以上各項研究均存在不同程度的不足。例如，MPV的測定在國際上尚沒有統(tǒng)一的標準，使用不同的全血細胞自動分析儀器，不同的抗凝劑，甚至測量時間的延長，均會導致MPV值存在本質(zhì)的差異。MPV水平的變化和腫瘤、急性炎癥、抗血小板藥物和免疫抑制劑的應用以及其他一些隱蔽感染等密切相關，臨床研究難以完全排除上述情況，以至于對MPV值測定產(chǎn)生影響。以上研究大多為小樣本回顧性研究，存在內(nèi)在局限性，臨床需要更大規(guī)模的前瞻性研究提供證據(jù)支持。

[1]Rahman M,Xie D,Feldman H I,et al.Association Between Chronic Kidney Disease Progression and Cardiovascular Disease:Resultsfrom the CRIC Study[J].American Journal of Nephrology,2014,40(5):399-407.

[2]David T,Strassel C,Eckly A,et al.The platelet glycoprotein GPIbbeta intracellular domain participates in von Willebrand factor induced-filopodia formation independently of the Ser 166 phosphorylation site[J].Journal of Thrombosis&Haemostasis,2010,8(5):1077-1087.

[3]Chu H,Chen WL,Huang CC,et al.Diagnostic performance of mean platelet volume for patients with acute coronary syndrome visiting an emergency department with acute chest pain:the Chinese scenario[J].Emergency Medicine Journal,2011,28(7):569.

[4]Ju HY,Kim JK,Hur SM,et al.Could mean platelet volume be a promising biomarker of progression of chronic kidney disease[J].Platelets,2015,26(2):143-147.

[5]Becker RC.Platelet Biology:The Role of Platelets in Hemostasis,Thrombosis and Inflammation[J].American Journal of Cardiology,2014,83(9A):3E-6E.

[6]Starossom SC,Veremeyko T,Yung AW,et al.Platelets Play Differential Role During the Initiation and Progression of Autoimmune Neuroinflammation[J].Circulation Research,2015,117(9):779.

[7]Gang L,Yanyan Z,Zhongwei Z,et al.Association between mean platelet volume and hypertension incidence.[J].Hypertension Research Official Journal of the Japanese Society of Hypertension,2017，40（8）.

[8]Du J,Wang Q,He B,et al.Association of mean platelet volume and platelet count with the development and prognosis of ischemic and hemorrhagic stroke[J].International Journal of Laboratory Hematology,2016,38(3):233-239.

[9]ssahin A,A Yetissgin，ssahin M et al.Can Mean Platelet Volume be a Surrogate Marker of Inflammation in Rheum atic Diseases[J].West Indian Medical Journal，2015.

[10]Makay B,Türkyilmaz Z,Unsal E.Mean platelet volume in children with familial Mediterranean fever[J].Clinical Rheumatology,2009,28(8):975.

[11]Henry RMA,Kostense PJ,Bos G,et al.Mild renal insuf-ficiency is associated with increased cardiovascular mortality:The Hoorn Study[J].Kidney International,2002,62(4):1402.

[12]Chinda J,Nakagawa N,Kabara M,et al.Impact of decreased estimated glomerular filtration rate on Japanese acute stroke and its subtyp[J].Internal Medicine,2012,51(13):1661-1666.

[13]U?arc H,Gür M,Koyunsever NY,et al.Mean platelet volume is independently associated with renal dysfunction in stable coronary artery disease[J].Platelets,2014,25(4):274.

[14]Gasparyan AY,Ayvazyan L,Mikhailidis DP,et al.Mean platelet volume:a link between thrombosis and inflammation[J].Current Pharmaceutical Design,2011,17(1):47.

[15]Nasri,HamidBaradaran,Azar.Platelet count and mean volume(MPV)in association with plasma HCO3-in regular hemodialysis patients[J].Revista Brasileira De Hematologia E Hemoterapia,2006,28(28):127-130.

[16]Verdoia M,Schaffer A,Barbieri L,et al.Impact of age on mean platelet volume and its relationship with coronary artery disease:A single-centre cohort study[J].Experimental Gerontology,2015,62:32-36.

[17]Tonelli M,Wiebe N,Culleton B,et al.Chronic kidney disease and mortality risk:A systematic review[J].Journal of the American Society of Nephrology，2006，17(7):2034-2047.

[18]Lutz J,Menke J,Sollinger D,et al.Haemostasis in chronic kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant.2014;29:2.

[19]Dong HS,Rhee SY,Jeon HJ，et al.An Increase in Mean Platelet Volume/Platelet Count Ratio Is Associated with Vascular Access Failure in Hemodialysis Patients[J].Plos One，2017，12(1):e0170357.

[20]Sakall? H,Bask?n E,et al.Mean platelet volume as a potential predictor of renovascular thrombosis after renal transplant[J].Experimental& Clinical Tlantation，2013，11（1）：27-31.

[21]Bilen Y,Cankaya E,Keles M,et al.Does decreased mean platelet volume predict inflammation in chronic renal failure,dialysis,and transplanted patients?[J].Renal Failure,2013,36(1):69-72.