直腸癌新輔助治療現狀及進展

付天天，賈鑑慧

中國醫科大學/中國醫科大學腫瘤醫院（遼寧省腫瘤醫院），遼寧沈陽 110000

結直腸癌（colorectalcancer，CRC）是消化道的常見惡性腫瘤之一[1]。據統計，直腸癌的發病率居世界第三位，中國直腸癌的發病率較高,患者日趨年輕化，并呈逐年快速上升態勢，已嚴重危害人民群眾的身體健康[2]。目前，直腸癌的治療是基于根治性手術和放化療為輔的綜合治療方案。但直腸癌前期癥狀常不明顯，確診時多已處于進展期，或病灶常伴有遠處轉移，術后復發率高等因素均直接限制了臨床治療的開展，使治療失敗的風險增加，因此迫切需要優化治療方案。

近些年來，隨著醫療技術的快速發展和醫療理念的升級更新，直腸癌新輔助治療逐漸受到臨床學者的重視。直腸癌的新輔助治療可以有效提高直腸癌的局部控制率，肛門括約肌保留率和長期生存率，從而成為直腸癌精確治療的首選。因此，該綜述重點介紹了新輔助治療直腸癌的應用現狀和發展前景。

1 直腸癌新輔助治療的概念、適應癥及優缺點

1.1 直腸癌新輔助治療的概念

新輔助治療(neoadjuvant therapy)又稱術前輔助治療，目前主要包括新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy)、新輔助放療(neoadjuvant radiotherapy)、新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy)三種療法。

新輔助治療的概念是在2007版美國國家癌癥綜合網指南（NCCN）中被首次提出，指的是在腫瘤患者手術治療前，給予各種放、化療手段縮小原發腫瘤，相對縮小手術范圍，將不可切除的腫瘤病變轉換為可切除的病變，從而提高手術的成功率。2011年NCCN直腸癌指南表明，術前同步放化療加全直腸系膜切除術（TME）加全身化療是首選的標準治療方案?；谟鳰RC CR07和德國 CAO/ARO/AIO-94[3-4]兩個基礎臨床試驗，術前新輔助治療聯合根治性手術被認為是治療局部進展期直腸癌的金標準。 目前，美國NCCN指南推薦距肛小于12 cm、歐洲ESMO指南推薦距肛小于15 cm的局部進展期（術前分期為T3-4和/或 N+）直腸癌患者行術前新輔助治療[5]。II期直腸癌和可切除的直腸癌肝轉移患者是否需要新輔助治療仍存在爭議，需要進一步的證據。

1.2 新輔助治療前評估

臨床分期是重要的圍手術期信息之一，是規范化臨床治療的前提條件，指導個體化治療方案的開展。直腸癌的術前分期主要依靠MRI和直腸內鏡超聲檢查。MRI腫瘤評價T3、T4期腫瘤更具優勢，直腸內鏡超聲對T1，T2腫瘤分期準確性較好。 MRI和直腸內鏡超聲的綜合運用可幫助明確診斷和術前分期，從而為行術前新輔助治療提供有力的依據[6]。

1.3 新輔助治療的優缺點

新輔助治療優點：①新輔助治療可以在一定程度上減輕腫瘤負荷，減少腫瘤與周圍組織的粘連和腫瘤組織的反應性水腫。 從而使原發腫瘤和轉移瘤縮小，降低腫瘤的臨床分期，并將不能切除的腫瘤轉變為可切除的等級[7]，使手術切除率增加，保留肛門括約肌率增加，局部和術后復發率降低[8-9]。②手術切除可刺激殘留病灶致突變，對此，新輔助治療可抑制此類增殖刺激，控制微小病變和亞臨床病變，降低術后轉移率，同時，可迅速改善盆腔腫瘤癥狀，逆轉預防性造口[10]。③原發病灶在術后可出現血供改變、瘢痕等問題，術后放化療效果不佳，而新輔助治療則無此類問題[11]。缺點是新輔助治療周期較長，手術前的等待時間較長，術前治療費用較高，患者可能在治療過程中錯過手術時機。在某些情況下，術前分期不準確，一些早期患者（T1～T2）接受過度治療。以及新輔助放化療患者的手術并發癥如吻合口瘺、切口并發癥及肛門功能損傷等發生率明顯高于直接手術的患者[12]。

2 新輔助放療

2.1 長程放療

目前，中國多采用長程放療方案，術前長程放療極少單獨應用，大多采用長程放療同步5-FU為基礎的化療。放療方案包括單劑量1.8～2 Gy，1次/d，每周5次，總劑量為45～50.4 Gy，并在放療結束后4～8周進行手術。術前長程放療能提高患者的局控率，保肛率，提高pCR率[13]，因此，多數放療中心首選長程放療。對于不能耐受長程放療和化療的患者，可考慮進行短程放療。

2.2 短程放療

術前短程放療（SCRT）受到瑞典等歐洲國家的普遍認可。常用的SCRT方案是單次劑量5 Gy，1次/d，連續5次，總劑量為25 Gy，放療后1周進行手術。短程放療的優點為：在實施過程中簡單易行，較長程放療的放療周期短，降低了患者放療費用，并使腫瘤遠處轉移的風險降低，更容易被患者和外科醫生接受。但缺點也很明顯：增加了術后并發癥的風險，如傷口愈合不良和吻合口瘺；從放療結束到手術的時間間隔太短，沒有充分發揮放療效果，導致患者腫瘤消退不足[14]。最近，研究熱點為延長短程放療和手術之間的間隔，并在此間隔期間添加新輔助化療。

3 新輔助化療

目前臨床上常用的化療藥物有5-Fu、卡培他濱、奧沙利鉑等。常用的新輔助化療方案有5-Fu/CF方案、FOLFOX方案、XELOX方案和單藥Xeloda等方案。

3.1 氟尿嘧啶與卡培他濱

臨床上，進展期直腸癌的經典治療方案是以氟尿嘧啶為基礎的新輔助治療。氟尿嘧啶是一種細胞周期特異性藥物，主要抑制S期細胞。氟尿嘧啶首先在體內轉化為5-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸苷核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿苷核苷酸向脫氧胸苷核苷酸的轉化，抑制DNA生物合成。此外，通過阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA來實現RNA合成的抑制?？ㄅ嗨麨I是5-Fu的前體藥，能夠在體內代謝為5-Fu。有中心回顧性比較分析[15]在直腸癌術前新輔助治療時應用持續泵入氟尿嘧啶或卡培他濱的不良反應和療效，結果顯示，局部控制率，pCR率，遠處轉移率和長期生存率的差異不顯著。在腫瘤消退率方面，卡培他濱略優于氟尿嘧啶。2014年 NSABP R-04研究[16]表明在術前新輔助治療采用靜脈5-Fu的5年總生存率為79.9%，卡培他濱的5年總生存率為80.8%，結果也支持卡培他濱替代5-Fu。

3.2 氟尿嘧啶類聯合奧沙利鉑

奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，具有廣譜的抗腫瘤活性，常用于晚期結直腸癌的臨床治療。來自加拿大和美國17個中心的II期臨床試驗[17]比較了新輔助化放療至手術前期分別加2個周期，4個周期和6個周期的FOLFOX6方案 （奧沙利鉑+亞葉酸+氟尿嘧啶）化療，PCR率依次增加，表明使用奧沙利鉑可以使直腸癌的新輔助治療的療效提高。Resende HM等[18]研究5-Fu基礎上聯用奧沙利鉑化療的療效，結果表明，5-FU與奧沙利鉑聯合使用時，3～4級毒副作用的發生率更高，且對局部復發率，肛門括約肌保留率和術后并發癥沒有明顯優勢。從目前的研究和分析來看[19]，沒有有效證據表明術前使用奧沙利鉑可以提高患者的生存獲益，反而會增加神經毒性的副作用。因此，不推薦奧沙利鉑用于術前新輔助治療。當然，值得注意的是，雖然聯合奧沙利鉑的治療在短期療效方面沒有明顯優勢，如腫瘤降低率，局部復發率和肛門括約肌保留率，然而，添加奧沙利鉑是為了控制遠處轉移并延長生存期，但這仍需要更長時間的隨訪來證明。

3.3 化療聯合靶向

在各種惡性腫瘤中，血管內皮生長因子（VEGF）可誘導血管生成，其調節的變化與腫瘤的發生發展密切相關。 因此VEGF過表達常提示預后不佳。貝伐單抗可以特異性阻斷VEGF受體，從而干擾腫瘤滋養血管的生長[20-21]。Schrag等[22]報道了32例 II-III期低位直腸癌患者，他們在手術前接受了6個周期的FOLFOX方案 （奧沙利鉑+氟尿嘧啶+鈣亞葉酸鈣）化療，前4個周期聯合貝伐珠單抗，后兩個周期單獨化療，隨后行TME手術，結果顯示，除2例患者因心臟毒副作用轉行新輔助放化療，完成新輔助化療的30例患者腫瘤均退縮，32例患者均達到R0切除。術后病理提示8例達到pCR(25%)，4年DFS為84%，局部復發率為0%。來自歐洲的多中心II期臨床試驗[23]報道了46例接受術前新輔助化療的T3分期直腸癌患者的療效?；煼桨赴▕W沙利鉑+卡培他濱聯合貝伐單抗3個周期后加一個周期的奧沙利鉑+卡培他濱。結果顯示，術前化療聯合靶向治療可獲得與新輔助化放療相當的PCR率和局部控制率。

4 直腸癌新輔助治療敏感性的預測

放療和化療的敏感性可直接影響腫瘤的治療效果，并非所有患有局部進展期結直腸癌患者都適合進行新輔助治療。一些直腸癌患者對術前放療和化療的敏感性較差。因此，術前放療和化療可能導致疾病進展并延遲手術時機。研究表明[24-25]，T期，N期，腫瘤距肛緣的距離等臨床因素均與新輔助治療的療效有關。 腫瘤生物標志物與放射敏感性敏感性之間也存在許多關系，需要進一步研究。

細胞增殖核抗原（Ki-67）是反映腫瘤細胞增殖活性的標志物[26]。Ki-67的表達越高，腫瘤細胞的增殖活性越高，侵襲性和惡性程度越高。相關研究表明[27]，Ki-67可以有效預測放療和化療的敏感性。一些學者的研究[28]表明Ki-67的表達越高表明對放化療的敏感性越高。

P53是研究最廣泛的腫瘤抑制基因，其表達與人類腫瘤最密切相關，在細胞周期調控，DNA合成抑制，受損DNA修復和細胞凋亡中起關鍵作用[29]。近年來，隨著分子生物學理論及其技術的不斷進步，已證實P53蛋白可對放射線引起的細胞凋亡進行調節。研究表明[30]，P53的高表達表明腫瘤的侵襲性和轉移能力強，臨床病理分期較晚，預后較差。

5 展望

綜上所述，隨著研究的進展和深入，局部進展期直腸癌新輔助治療的臨床研究已取得了一些進展。術前新輔助治療結合TME手術仍然是目前的標準的治療方案。在多學科綜合治療模式中，局部進展期直腸癌的治療效果得到改善。在精準醫療日益發展的形勢下，隨著靶向藥物的應用和免疫治療藥物的開發，更多關于直腸癌新輔助治療的問題仍在探索中。