尋常型痤瘡發病機制研究進展

王 鴻 綜述,熊 霞 審校

(西南醫科大學附屬醫院皮膚科，四川瀘州 646000)

尋常型痤瘡是一種累積毛囊皮脂腺的多因性炎癥性疾病，傳統認為其發病與雄激素相對升高、皮脂分泌增加、毛囊口角化過度、痤瘡丙酸桿菌感染等相關[1]。雖然痤瘡丙酸桿菌感染與遺傳易感性在痤瘡發病中占有一定作用，但是近年來研究表明痤瘡與代謝綜合癥關系密切，心理及環境因素，包括飲食甚至腸道菌群可能參與其發病，被認為是一種西方文明的疾病[2]。本文就痤瘡與西式飲食、代謝綜合征、消化系統及微生物研究進行了綜述。

1 痤瘡與西方飲食

1.1 痤瘡在西方國家發病率高

痤瘡影響到了西方國家79%～95%的青少年，在美國40～50千萬的人患痤瘡[3-4]。流行病學證據顯示痤瘡的發病率在非西方化的國家中明顯下降。Schaefer等[2]經過長達30年疾病治療過程中研究發現，在Inuit(Eskimo)的居民中，按照傳統飲食和生活方式，其痤瘡罕見。但在西方文化逐漸滲入過程中，其痤瘡發病率逐漸上升，與西方國家相當。皮膚病專家研究來自Brazil鄉下區域的9 955名學生（6～16歲），僅有2.7%患有痤瘡。在南非比勒陀利亞居住的班圖人與白人相比痤瘡患病率低，其中班圖青少年發病率16%，而白人高達45%。另外有2類非西方化的人群，即居住在巴布亞新幾內亞附近的熱帶島嶼上的Kitava人以及巴拉圭的狩獵采集者，其痤瘡發病率為零。

1.2 西方飲食對痤瘡影響巨大

有證據表明牛奶和高糖負荷的飲食可升高血清IGF-1水平從而加重痤瘡[5-6]。美國一項關于4 273名青春期男孩和6 094名青春期的女孩的前瞻性隊列研究顯示了痤瘡與脫脂牛奶攝入量成正相關[5,7]。

令人信服的證據顯示，高血糖負荷的飲食可能會加重痤瘡。乳制品攝入與痤瘡和omega-3脂肪酸，膳食纖維，抗氧化劑的作用很弱，維生素A、鋅和碘仍有待闡明[8-9]。Fiedler等[10]搜索了PubMed/Cochrane近11年的有關痤瘡與飲食的文獻，并按納入標準對58/6（PubMed/Cochrane）篇的文獻進行了分析，其中針對痤瘡的146種食物中，49項研究是循證醫學A-C級證據。在發達國家，對痤瘡造成負面影響的主要是西式飲食。而西式飲食主要特點是具有高血糖的碳水化合物、牛奶和飽和脂肪酸。高血糖負荷和高血糖指數是主要致病因素[8,10]。

在北卡羅來納州進行的一項1 000多名青少年研究表明了食用大量的魚和海鮮，痤瘡患病人數少且癥狀輕微。原因是其中富含的ω-3脂肪酸能抑制促炎細胞因子的產生對痤瘡有治療作用[8,10]。

韓國一項臨床隨機對照研究，32例中度痤瘡患者完成一個為期10周的平行飲食干預試驗。結果顯示低血糖組有顯著的臨床改善。組織病理學檢查皮膚樣本顯示皮脂腺體積減小，炎癥減少，固醇調節元件結合蛋白-1、白細胞介素-8表達下調[11]。以上結果可以看出西式飲食對痤瘡影響巨大，這與痤瘡在西方化患病率偏高的研究一致，并且進行飲食干預可在一定程度上改善痤瘡癥狀。

2 痤瘡與代謝綜合征

2.1 痤瘡與代謝綜合征關系密切

越來越多的研究表明痤瘡是一種由mtorc1驅動的西方文明疾病[5,12-13]，包括胰島素抵抗[14]、肥胖[15-17]、2 型糖尿病[18-19]、癌癥[20]和神經退行性疾病[21-24]，mTORC1信號增加是典型特征。脂聯素在痤瘡中的表達低，可進一步增強mTORC1信號和mTORC1/s6k1介導的胰島素抵抗。最近的證據表明痤瘡患者體重指數增加，胰島素抵抗，女性病人所患的黑色素瘤，男性的前列腺癌與mtorc1驅動所致病理情況有關[25-27]。多囊卵巢綜合征的女性痤瘡患者內分泌異常，胰島素抵抗與痤瘡發病存在因果關系。在Del Prete等的研究中，722名男性痤瘡患者（15～26歲）經檢測有胰島素抵抗。青春期后痤瘡男性患者與正常對照組相比HOMA-IR、空腹血糖水平、胰島素抵抗、收縮壓和舒張壓指標均升高，胰島素抵抗可能為糖尿病前期，患者在未來更可能出現高胰島素血癥或者2型糖尿病[27]。

2.2 FoxO1、mTORC1和IGF-1是痤瘡發病中關鍵因素

核轉錄因子叉頭框蛋白1（FoxO1）抑制雄激素受體、肝臟的轉錄活性X受體-a(LXRa)，固醇反應元件結合蛋白-1c（SREBP-1c）和過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPARγ)。營養和生長因子敏感激酶的靶蛋白雷帕霉素復合物（mTORC1）可控制SREBP-1c和PPARγ的基因表達和蛋白水平，二者均為皮脂脂肪生成的關鍵轉錄因素。

激酶S6K1是mTORC1的下游目標，其在激活SREBP-1中有重要作用，mTORC1增加SREBP-1c基因表達，同時活化激酶S6K1，促進SREBP-1c裂解為活性形式，從而使皮脂腺增大，甘油三酯產生增多。痤瘡丙酸桿菌過度增殖和mTORC1可誘導上調低氧誘導因子HIF-1a，促進皮脂腺介導的瘦素合成和Th17細胞分化。人類皮脂腺細胞主要為有氧酵解和谷氨酰胺分解，其中谷氨酰胺分解通路可激活mTORC1。己糖激酶1依賴糖酵解受mTORC1調控，是激活NLRP3炎癥體的關鍵代謝途徑[13]。

近年來研究表明痤瘡與高胰島素血癥和IGF-1水平升高密切相關，其變化趨勢與痤瘡嚴重程度相一致[28]。IGF-1可促進腎上腺生成雄激素，IGF-1以及胰島素激活PI3K/Akt通路，導致Fox 01轉移至胞漿內磷酸化失活，減少對雄激素受體的抑制，同時介導SREBP-1刺激皮脂腺分泌皮脂[29]。IGF-1可以降低抗應激性基因的表達，抑制抗應激蛋白如抗氧化酶如超氧化物歧化酶和熱休克蛋白，增加細胞炎癥從而加劇痤瘡[30]。

3 痤瘡與消化系統

3.1 腦腸皮膚軸

痤瘡一直被認為具有消化機制，可以追溯到80年的John H.Stokes和Donald M.Pillsbury醫生提出的腦-腸-皮膚軸學說[31-32]。他們使用了不同的實驗證據和臨床病例從理論和實際方面解釋皮膚是如何受到情緒和緊張狀態的影響。認為抑郁、焦慮等情緒狀態可能會改變腸道正常菌群，增加腸道通透性，導致全身炎癥反應。

近年來，通過現代科學調查發現口服益生菌和腸道微生物可能影響全身炎癥反應、氧化應激、血糖控制、組織脂質含量，甚至心情。其與皮膚疾病，特別是與改善痤瘡的嚴重程度緊密相關[31-32]。這種腸道腦皮膚理論得到了進一步的驗證。

3.2 痤瘡患者有消化系統改變

臨床證據顯示，40%的患者有胃酸過少。John H.Stokes和Donald M.Pillsbury醫生假設胃酸不足誘導大腸桿菌向遠端小腸部分遷移，同時破壞正常腸道微生物區系。近年來，低胃酸已被證實是小腸細菌過度生長(SIBO)的重要危險因素[31-32]。SIBO可以影響碳水化合物、蛋白質、脂肪、維生素B等微量元素的有效吸收。細菌的過度繁殖會產生有毒的代謝物，直接損害小腸細胞，使腸通透性增加。有證據表明腸道通透性增加可能加重痤瘡，在一項關于大便分離細菌血清補體固定測試，66%痤瘡患者對大腸桿菌呈陽性反應，而對照組則為陰性。1983年，一項涉及80名痤瘡患者的研究顯示痤瘡患者血清中有脂多糖(LPS)內毒素的存在。在對40個痤瘡患者的研究中，65%患者大腸桿菌脂多糖內毒素反應強烈。一項人口研究涉及13 000名青少年提示在痤瘡患者中便秘更為常見。這些結果表明腸道微生物可以增加痤瘡患者血液中循環的內毒素[31,33]。

4 微生物與痤瘡

4.1 皮膚菌群

皮膚的主要菌群是：放線菌、變形桿菌、擬桿菌和厚壁菌。皮膚微生物在角質形成細胞和宿主免疫網絡的成熟和穩態調節中發揮著不可或缺的作用。皮膚上的微生物變化不僅有可能導致皮膚疾病，也有可能導致其他炎癥性非傳染性疾病(NCDs)。皮膚微生物是導致痤瘡的另一個因素，富含皮脂腺的部位是由親脂類的丙酸桿菌所形成的。在痤瘡丙酸桿菌（p.acnes）中，檢測到的毒力因素包括環磷酸腺苷5（camp5）、gehA、唾液酶、神經氨酸酶、內膠質細胞酶、脂肪酶和溶血素，通過固有免疫、適應性免疫等途徑加重痤瘡。除p.acnes外，在痤瘡患者的致病微生物包括:表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌[34-35]。

4.2 腸道菌群

腸道菌群是一種復雜、動態的細菌群落，對人類的健康具有重要的作用。腸道微生物的組成和功能的改變與腸道和消化系統外疾病相關。1955年由Loveman等首次嘗試對痤瘡患者腸道菌群進行了檢查，作者得出結論相對于正常對照組，痤瘡患者腸道菌群在一小部分致病細菌中沒有主要區別，然而擬桿菌物種更常見。俄羅斯研究人員對114名痤瘡患者進行了研究指出，54%痤瘡患者腸道菌群存在差異。此外,菌群差異的痤瘡患者接受益生菌治療后其整體治療時間減短。痤瘡患者腸道微生物的潛在失調需要進一步調查，并且仍然是替代治療的潛在來源[33]。

4.3 痤瘡患者抑郁與腸道菌群相關

青少年和年輕人的自殺率迅速上升，其中與自殺行為相關的皮膚疾病(痤瘡，牛皮癬，特應性皮炎)的患病率也很高[36-37]。Lukaviciute L等共對324例痤瘡患者(84.4%)進行了評估。其中，38.4%有焦慮癥狀，23.1%有抑郁癥狀，12.9%有因痤瘡而產生的自殺念頭，約96.5%的受訪者因痤瘡而降低了生活質量[38]。另外痤瘡有效治療藥物異維甲酸是否引起痤瘡患者抑郁和自殺[39]。一項可行性研究，以研究三盲隨機對照試驗(RCT)的參數評估口服異維甲酸對患者生活質量(QoL)和患者情緒的影響[39]。腸道菌群被認為會影響各種各樣的精神障礙，焦慮和抑郁等精神疾病與菌群-腸-腦軸緊密相關；消化道中不同位置和類型的腸內分泌細胞可分泌多種腸肽（神經肽Y家族、縮膽囊素、胰高血糖素樣肽、促皮質素釋放因子、催產素、饑餓素等）；這些信號分子及其受體作用于消化道，并在大腦中廣泛表達，可通過迷走神經、血液循環和免疫系統，直接或間接影響大腦功能[40]。焦慮及抑郁患者的血漿LPS顯著增加，連蛋白及脂肪酸結合蛋白-2（FABP2，兩者可作為腸道失調及腸道屏障通透性增加的生物標記物）顯著升高[41]。由上可以推測腸道菌群能通過代謝、內分泌、免疫系統參與痤瘡發病。

4.4 益生菌

益生菌可改善痤瘡：雙歧桿菌和乳酸菌是在腸道中發現的益生菌，可協助治療炎性皮膚病，如痤瘡。一項研究給300名痤瘡患者服用含有嗜酸乳桿菌和乳桿菌的益生菌片，為期16 d，在前8 d之后進行為期兩周的臨時洗脫。研究者報告了80%的情況痤瘡患者有一定程度的臨床改善，特別是有嚴重的炎癥性痤瘡患者其改善幅度最大。但需進一步研究口腔益生素在痤瘡中的作用機制及作用。最近對56名痤瘡患者的調查證實連續12周口服一種乳酸菌發酵乳制品改善了痤瘡的臨床癥狀。研究表明口服益生菌可調節皮膚炎性細胞因子的釋放和減少白細胞介素-1，減輕局部和系統炎癥、氧化應激、抑制痤瘡丙酸桿菌生長，胃腸道屏障完整，通過大麻素受體-2調節皮脂生產，減少p物質導致的皮脂過量，影響營養/ω-3脂肪酸的吸收，通過腦腸軸減輕壓力[31]。

需要強調的是益生菌并不等于腸道菌群，其只發揮了腸道菌群一部分很少的功能，但是可以從中推測腸道菌群的動態平衡在維持機體正常生理及疾病發生包括痤瘡中具有重要作用。

5 結 論

尋常型痤瘡是一種多因性的炎癥性疾病，其發病原因復雜，除了經典發病機制外，近年來痤瘡在西方發病率增高，環境因素方面作用巨大，痤瘡抗生素治療及飲食干預對痤瘡病情的影響引起了廣大學者的關注。隨著人類微生物計劃的開展，人類逐漸認識到人體與微生物是長期進化形成的共生體，特別是腸道菌群在疾病發展中占據重要位置。如今腸道菌群是否參與痤瘡發病，仍需要進一步研究，在抗生素耐藥的今天，細菌療法不失為一種有效的替代治療方法。