血管外周脂肪組織與血管內皮細胞功能障礙的研究進展

杜智超 綜述，姜 睿 審校

（西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院泌尿外科，四川瀘州 646000）

隨著社會及經(jīng)濟的不斷發(fā)展，人群的膳食結構及生活方式發(fā)生了重大改變，肥胖的患病率急劇上升[1]。流行病學調查顯示：肥胖既是獨立疾病，又是心腦血管疾病、高血壓、糖尿病等慢性病的重要誘因。肥胖患者血管周圍脂肪組織（perivascular adipose tissue，PVAT）明顯高于正常人。PVAT位于血管外膜的外部，生理情況下對血管有支撐作用，其與外膜之間沒有結構或組織屏障，有利于分泌物直接向血管內皮細胞滲透。分泌物中包含的脂肪因子通過不同的信號途徑和化學介質發(fā)揮作用，例如通過活化內皮衍生因子調節(jié)內皮細胞的功能，促進血管平滑肌舒張、內皮細胞增生及誘導新生血管生成。病理狀態(tài)下大量堆積的脂肪壓迫血管，對其造成機械影響及脂肪因子分泌失衡，影響內皮細胞的合成和分泌，參與內皮細胞功能障礙、血管氧化應激及炎癥。

1 生理狀態(tài)下PVAT對血管內皮細胞的影響

生理狀態(tài)下，PVAT通過分泌脂肪因子調節(jié)血管內皮細胞的功能，影響血管平滑肌的舒張，且促進血管內膜損傷后的內皮細胞增生，并有抗炎作用。目前發(fā)現(xiàn)PVAT產(chǎn)生的脂肪因子有50多種，研究較多的脂肪因子包括脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、內脂素、網(wǎng)膜素及趨化素等。根據(jù)它們對細胞因子的作用分為促炎類(如瘦素)和抗炎類(如脂聯(lián)素和腎腺髓質素)，但有一些脂肪因子分類不夠明確(如抵抗素)，因為其還可以由其他類型細胞(巨噬細胞)分泌，參與全身炎癥反應。PVAT的分子和細胞反應的炎性變化不同于內臟、皮下脂肪組織或外膜，該脂肪組織具有獨特的結構和功能特征。從之前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素的水平降低與人類內皮功能障礙相關。瘦素可促進內皮細胞ERK1/2激活，誘導內皮細胞遷移[2]。脂聯(lián)素是一種特異性蛋白質，可以通過與靶細胞膜上的脂聯(lián)素受體結合參與多個生理過程。

1.1 促進血管平滑肌舒張

血管內皮細胞（vascular endothelium cell，VEC）是血管內膜表面的一層單層細胞，直接接觸血液成分和組織，其分泌的許多活性物質，包括一氧化氮（NO）、前列腺素I2(PGI2)、前列腺素E2（PGE2）、內皮素（ET）、血管緊張素等均具有調節(jié)血管平滑肌舒縮的作用。血管內皮細胞合成和分泌脂溶性的NO通過彌散方式進入血管平滑肌內，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP含量增加，從而通過對平滑肌細胞膜上K+、Ca+通道的調節(jié)使平滑肌細胞舒張[3]。

PVAT分泌網(wǎng)膜素通過激活內皮源性NO介導大鼠離體主動脈血管平滑肌的舒張從而調節(jié)血管的功能。用A型脂肪酸抑制劑可改善載脂蛋白(apo)E-/-小鼠主動脈內皮依賴性松弛。脂聯(lián)素通過其受體AdipoR1和AdipoR2激活磷酸腺苷活化蛋白激腦（AMPK），促進eNOS磷酸化使NO生成增多[4]，從而松弛血管平滑肌，降低血管張力，增加微循環(huán)通透性，這有利于基質成分的改變和內皮細胞遷移。敲除脂聯(lián)素基因小鼠的主動脈血管內皮依賴性血管舒張功能降低。

1.2 促進內皮細胞增生

脂聯(lián)素是重要的血管保護因子，通過與四氫生物蝶呤(BH-4)的結合促進eNOS耦合，改善人血管中的氧化還原狀態(tài)，同時促進PI3K/AKT介導的eNOS磷酸化，直接作用動脈及靜脈的氧化還原狀態(tài)。血管損傷后氧化應激增加導致過氧化物4-HNE的釋放，通過過氧化物酶增生物活化受體-γ(PPAR-γ)依賴機制增加脂聯(lián)素的表達。脂聯(lián)素可能通過PI3K/AKT信號通路在血管內膜損傷后促進內皮細胞增生[5]：采用小鼠頸總動脈血管內膜損傷模型，檢測損傷處血管組織脂聯(lián)素的表達情況，ELISA顯示血管內膜損傷時脂聯(lián)素升高，阻斷脂聯(lián)素使內皮細胞增生水平下降。由于脂聯(lián)素基因敲除小鼠脂肪細胞的脂聯(lián)素表達量較野生型小鼠脂肪細胞明顯降低，其通過旁分泌進入臨近血管組織的脂聯(lián)素量也明顯下降，血管組織內AKT及PI3K的磷酸化產(chǎn)物水平功能明顯降低，提示脂聯(lián)素的促血管內皮細胞增生的作用是通過上調PI3K/AKT信號來實現(xiàn)的。

1.3 誘導新生血管形成

內皮細胞表達的CMKLR1受腫瘤壞死因子-α、IL-1β和IL-6等促炎性反應細胞因子的調節(jié)，CMKLR1和PVAT分泌的趨化素（Chemerin）促進血管內皮細胞的遷移和毛細血管形成，它們是生成新生血管的關鍵。Chemerin/CMKLR1通過促進P38絲裂原活化蛋白激酶、ERK1/2和蛋白激酶B的磷酸化，促進內皮細胞的增殖和新生血管的形成[6]。Chemerin還能增加基質金屬白蛋酶活性，使其降解細胞外基質，誘導人血管內皮功能性血管生成。

2 不同病理狀態(tài)下PVAT對血管內皮細胞功能影響

血管內皮細胞功能障礙指內皮細胞在病理因素（如高血脂、氧自由基、吸煙、高血流切應力等）刺激下發(fā)生內皮功能異常，主要表現(xiàn)為血管張力調節(jié)障礙和黏附分子的表達異常[7]。內皮細胞合成釋放的內皮衍生松弛因子（endothelium derived relaxing factor，EDRF）發(fā)生改變時引起血管內皮依賴性舒張反應減弱甚至消失。EDRF的主要成分NO合成分泌減少或活性降低，可引起血管痙攣、異常收縮、血栓形成及血管增生。黏附分子表達異常可導致內皮細胞表面的高黏附性，黏附于內皮的單核細胞遷移至動脈內皮下間隙，分化、攝取脂質轉化為泡沫細胞，這與動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的發(fā)生發(fā)展密切相關。

2.1 動脈粥樣硬化

病理狀態(tài)下，PVAT的脂肪細胞擴張、缺氧，使其分泌功能異常，異常分泌的脂肪因子通過彌散方式進入血管內皮細胞，影響內皮細胞的功能。通過NK/MAPK活化的幾種脂肪因子可明顯損害血管內皮細胞的功能：抵抗素可以通過氧化應激、p38途徑顯著降低內皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達和NO的產(chǎn)生，從而導致內皮功能障礙[8]。血漿A型脂肪酸可能通過脂質損傷eNOS激活加重血管內皮功能障礙[9]。脂聯(lián)素可減少通過腫瘤壞死因子(TNF)-α刺激表達的內皮細胞黏附分子與單核細胞的黏附，抑制血管內皮細胞中棕櫚酸誘導生產(chǎn)的超氧陰離子或過氧化氫(ROS)，促進血管內皮細胞eNOS磷酸化[10]，誘導內皮細胞功能障礙，減少其NO的合成和分泌，導致血管平滑肌細胞舒張障礙。由PVAT分泌的Chemerin，是一種趨化蛋白，作用于人急性單核細胞白血病細胞系-1源性巨噬細胞后，與細胞膽固醇代謝相關的ATP結合盒轉運蛋白A1和CD36基因及蛋白的表達均受抑制，細胞內總膽固醇含量和脂質小滴的數(shù)量明顯增加，促進單核巨噬細胞向泡沫細胞轉化，提示Chemerin可促進單核巨噬細胞等炎性細胞進入血管內皮部位，誘導血管內皮細胞的炎性反應，損傷內皮細胞、引起內皮細胞功能紊亂、參與動脈粥樣硬化的起始階段。

2.2 肥胖

肥胖患者伴隨慢性系統(tǒng)性炎癥反應，促進PVAT中炎性基因的表達，減少抗炎脂肪因子的生成，加重血管的炎癥反應。PVAT通過傳遞信號到內皮細胞和炎癥細胞來調節(jié)血管炎癥。A型脂肪酸是血管炎癥的獨立危險因素，通過增強血脂誘發(fā)的炎癥在肥胖相關的心血管疾病中發(fā)揮作用。過度表達的瘦素能升高AS炎癥生物標志物的表達而增加亞臨床系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的AS風險[11]。高脂喂食的肥胖大鼠存在主動脈血管重構，PVAT來源的瘦素通過激活ERK1/2級p38信號通路導致血管平滑肌增殖，參與血管重塑，引起肥胖相關心血管疾病的發(fā)生發(fā)展[12]。此外PVAT通過分泌脂聯(lián)素，減少TNF-α表達，使體內ROS表達增加，導致體內過多氧自由基形成，介導血管氧化應激反應，造成內皮細胞損傷。增加旁分泌因子如抗蛋白，瘦素，細胞因子（IL-6和TNF-α）和趨化因子的產(chǎn)生，這些脂肪細胞衍生因子啟動和協(xié)調炎癥細胞浸潤，促進炎癥反應、氧化應激、減少血管保護性因子的產(chǎn)生，導致內皮細胞損傷，引起內皮細胞功能障礙。

2.3 高血壓

自發(fā)性高血壓的PVAT對血管內皮細胞的調節(jié)作用減弱，PVAT這種功能異常可能是高血壓病血管功能異常的病理基礎之一。高血壓時血管內皮細胞出現(xiàn)形態(tài)學和功能學的改變：數(shù)目、容量、大小、形態(tài)均有所改變，PVAT釋放的舒張因子減少且降低了內皮細胞對收縮物質的反應性，導致內皮細胞的舒張功能減退[13]：通過實驗對比在苯腎上腺素的同等刺激下，正常血壓大鼠PVAT組的收縮力明顯低于裸血管組，可見PVAT能降低血管內皮細胞對收縮物質的反應性；而高血壓組大鼠在苯腎上腺素的刺激下，PVAT亞組的收縮力與裸血管組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05），由此推斷高血壓時PVAT對血管內皮細胞的舒張功能的保護作用受損。

2.4 糖尿病

糖尿病患者血管內皮細胞直接與循環(huán)中高糖、血脂紊亂等代謝異常接觸，產(chǎn)生損傷，激活炎癥反應，導致內皮細胞功能障礙，表達各種黏附因子和細胞因子，促進AS的發(fā)展[14]。PVAT分泌的多種脂肪因子與內皮細胞激活相關：脂聯(lián)素基因敲除小鼠的動脈內膜損傷后的重塑過程中，通過PVAT給予重組脂聯(lián)素，能夠明顯抑制損傷動脈新生內膜的形成[15]，且動脈內膜損傷小鼠和大鼠動脈內膜均可上調PVAT的TNF-α、IL-6、PAL-1和MCP-1等炎性反應因子的表達水平，說明PVAT與內管內皮細胞的作用是相互的，內皮功能障礙可以誘導PVAT分泌功能的異常，發(fā)生炎性反應的PVAT又能加重內皮細胞功能障礙。

3 PVAT與勃起功能障礙的關系

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是指陰莖不能達到和維持足夠勃起以獲得滿意的性生活[16]。器質性ED的危險因素包括：高血壓、高血脂、糖尿病、冠狀動脈和外周血管疾病等。PVAT與血管內皮細胞關系緊密，血管內皮細胞功能狀況又與多種心血管疾病有聯(lián)系，血管內皮細胞損傷時，引起內皮細胞層滲透增強、增加白細胞、單核細胞和巨噬細胞的黏附、增加內皮下膽固醇積累，伴隨生長因子和趨化因子增多等一系列反應導致血管收縮和平滑肌增生可促進動脈粥樣硬化形成，而動脈粥樣硬化能導致陰莖海綿體動脈血流減少，是引起勃起功能障礙發(fā)病的重要機制[17]。此外，目前已有研究發(fā)現(xiàn)肥胖狀態(tài)下機體下丘腦弓狀核促性腺激素（GnRH）分泌呈下降趨勢[18]，通過下丘腦-垂體-睪丸軸（HPT軸）影響雄性生殖功能導致ED[19]。因此，盡管目前缺乏PVAT與ED直接聯(lián)系的證據(jù)，但進一步了解PVAT在不同生理、病理狀態(tài)下對內皮細胞功能的影響機制，可能有助于深入了解ED發(fā)生機制。

4 結 論

PVAT作為一種特殊的脂肪組織通過分泌脂肪因子調節(jié)和影響血管內皮細胞的功能及結構，生理狀態(tài)下可促進血管平滑肌舒張、內皮細胞增生及誘導新生血管生成，不同病理狀態(tài)下PVAT通過分泌脂肪因子影響內皮細胞功能參與相關疾病的發(fā)生發(fā)展，這為將來治療包括ED在內的多種疾病提供一個新的研究方向。

1. MatheusAS，TannusLR，CobasRA，et al.Impact of diabetes on cardiovascular disease:anupadate[J].Int J Hypertens，2013，2013:653 789.

2. 熊鑫，仲愛芹，徐士欣，等.血管外周脂肪在動脈粥樣硬化中的作用[J].心臟雜志，2016，28（1）：88-91.

3. 胡劍麟.勃起功能障礙與血管內皮功能關系的研究進展[J].中華男科學，2007，13(7):632-635.

4. Ma Y，Li L，Shao Y，et al.X.Methotrexate improves perivascular adipose tissue/endothelial dysfunction via activation of AMPK/eNOS pathway[J].Mol Med Rep，2017，15(4):2 353-2 359

5. 李昌龍，王志堅，周玉杰，等.血管外膜脂肪組織源性脂聯(lián)素通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路促進血管內膜損傷后內皮細胞增生的研究[J].中國醫(yī)藥，2014，9(12):1 838-1 842.

6. 袁仙仙，陶紅.Chemerin與動脈粥樣硬化的關系[J].國際內分泌代謝雜志，2013，33(3):195-198.

7. 李丹，李玉潔，楊慶，等.血管內皮功能障礙與動脈粥樣硬化研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18(8):272-276.

8. Chen CY，JiangJ，LueJM，et al.Resistin decreases expression of endothelial nitric oxide synthase through oxidative stress in human cornary artery endothelial cell[J].Am J Physial Heat Cire Physial，2010，299(1):H193-H201.

9.Lee MY，LiH，XiaoY，et al.Chronic administration of BMS309403 improves endothelial function in apolipoprotein E-deficient mice and in cultured human endothelial cell[J].Br J Pharmacol.2011，162(7):1 564-1 576

10.Deng G，LongY，YuYR，et al.Adiponectin directly improves endtion in obese rats through the AMPK-eNOS Path-way[J].int J Obes，2010，34(1):165-171.

11.Kagota，S，Iwata，S，Maruyama，et al.K.Time-dependent differences in the influence of perivascular adipose tissue on vasomotor functions in metabolic syndrome[J].MetabSyndrRelat Disord，2017，15(5):233-239.

12.劉蕾，殷艷蓉，宋艷，等.血管周圍脂肪組織源瘦素促進高脂喂食誘導的肥胖大鼠血管平滑肌細胞增殖[J].中華高血壓雜志，2017，25(03):272-279.

13.張震洪，曾昭華，羅碧輝，等.自發(fā)性高血壓大鼠血管外周脂肪組織對血管調節(jié)功能的影響[J].中國實用醫(yī)刊，2011，38(11):1-4.

14.章辰琛，陳鳳玲.巨噬細胞與糖尿病大血管病變[J].國際內分泌代謝雜志.2010，30:405-407.

15.Takaoka M，SuzukiH，ShiodaS，et al.Peiriadventilial adipose tissue plays a critical role in vascular remodeling[J].Circ Res，2009，105:906-911.

16.丁杰，馬合蘇提，奚迪，等.154例中青年男性器質性勃起功能障礙患者與代謝綜合征關聯(lián)分析[J].中華男科學雜志，2014，20(11):999-1 003.

17.倪凱，陳斌，楊昊，等.青年男性勃起功能障礙與代謝綜合征相關性研究分析[J].臨床泌尿外科雜志，2012，27(9):678-681.

18.翟玲玲，趙劍，白英龍，等.肥胖對小鼠生殖功能影響與性激素關系[J].中國公共衛(wèi)生，2011，27:204-205.

19.賈艷飛，郭穎，楊鎰魟，等.肥胖對男性生殖功能影響的研究進展[J].生殖醫(yī)學雜志，2016，25(1):88-92.