阻塞性睡眠呼吸暫停與血脂異常的研究進展

李 娟 秦彥文

血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的重要危險因素，而有效調脂能夠顯著降低ASCVD的發生率和死亡率[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructivesleep apnea，OSA)和心血管疾病的關系近來受到廣泛關注。同時大量的流行病學、臨床和基礎研究共同支持OSA可以導致和(或)加重血脂異常，是血脂異常的危險因素。既往對血脂異常危險因素的研究中，主要集中在遺傳、飲食、超質量及肥胖等因素上，現在越來越多的證據提示OSA與高脂血癥的發生存在顯著相關性。鑒于OSA患者致脂代謝紊亂的證據，我們提出血脂異常患者有必要篩查OSA，早期發現并給予干預措施，以降低其ASCVD發病風險。

1.阻塞性睡眠呼吸暫停與血脂異常

(1)阻塞性睡眠呼吸暫停OSA是一種常見的睡眠障礙，以反復發作的呼吸暫停和低通氣，慢性間歇性低氧和睡眠碎片化為特征，臨床表現為夜間睡眠過程中打鼾且鼾聲不規律，呼吸及睡眠節律紊亂，反復出現呼吸暫停及覺醒，并可能合并有冠心病、心律失常、腦卒中、2型糖尿病及胰島素抵抗等，被認為是心血管不良事件的主要危險因素[2]。據報道，總體人群中OSA的患病率為3%～7%，女性為2%～5%，最近一項研究發現, OSA的患病率更高(分別為49.7%和23.4%)[3]。我國20歲以上人群OSA的患病率為5.1%，男性OSA患病率為6.2%，女性OSA患病率為3.9%[4]，是一種高度流行的慢性疾病。目前臨床上推薦以呼吸暫停低通氣指數為標準對OSA病情程度進行評判。由于高頻間歇性低氧血癥以及由重復性上氣道阻塞導致的氧合血紅蛋白飽和度降低導致全身炎癥，氧化應激，內皮功能障礙和交感神經活化[5]，上述病理改變均可影響血脂代謝，造成血脂異常，促進動脈粥樣斑塊形成。

(2)阻塞性睡眠呼吸暫停致血脂異常

OSA患者具有更高的血脂異?；疾÷省Ｔ诓煌巳褐羞M行的一系列橫斷面研究結果提示OSA是血脂異常的危險因素，這類患者血脂譜紊亂主要表現為TG升高，HDL-C降低，同時還存在著不同程度的TC、LDL-C升高。調整年齡，性別，體質量指數，腰圍和抗血脂藥物后，與對照組相比，輕度OSA組TG水平更高[6]。中、重OSA組LDL-C水平均顯著升高(P<0.01), 且隨OSA嚴重程度的增加逐漸上升；輕、中、重度組HDL-C均顯著減低，且隨OSA嚴重程度的增加逐漸降低[7]。與正常對照組相比，OSA患者TG、TC、LDL-C水平顯著增高，差異有統計學意義(P<0.05)，HDL-C水平較低[8]。非肥胖OSA患者較OSA陰性患者TG和TC水平顯著增高，HDL-C水平顯著降低[9]。Tan 等研究也證實與對照組相比，OSA患者的HDL-C水平顯著降低[10]。但Xu等研究發現, 只有LDL-C與OSA正相關(OR=1.430)[11]。相似的結果在肥胖人群中,BMI>30kg/m2得到驗證,與非OSA受試者相比，重度OSA患者的TG濃度更高，而HDL-C水平更低[12]。最近一篇系統文獻綜述和Meta分析顯示，在青少年中，OSA與更高水平的TG和更低水平的HDL-C有關[13]。

睡眠心臟健康研究(sleep heart health study, SHHS)提示，OSA嚴重程度與血清TC和TG水平增加以及血清HDL-C水平降低呈正相關,重度OSA患者的TC/ HDL-C比值和TG / HDL-C比值與呼吸暫停低通氣指數顯著相關[14]。2014年, 一項Meta分析顯示, 呼吸暫停低通氣指數僅對LDL-C和TG有顯著影響[15]。在女性人群中進行的一項關于致動脈粥樣硬化血脂異?；疾÷实拇笮蜋M斷面研究提示在非肥胖且<55歲的受試者中，血脂異常(包括TC，TG，LDL-C)的患病率隨著OSA嚴重程度的增加而增加，二元Logistic回歸分析顯示在調整體重指數，胰島素，葡萄糖，呼吸暫停低通氣指數，最低氧飽和度和微覺醒指數之后，氧減指數(OR=1.02，P<0.01)與血脂異?；疾÷湿毩⑾嚓P[16]。無論OSA嚴重程度如何，OSA均增加血脂異?；颊叩墓跔顒用}粥樣硬化和不良心血管事件風險。因此我們認為臨床上應對高脂血癥患者常規篩查是否存在OSA，早期發現并給予干預措施，以降低心血管疾病風險。

2.阻塞性睡眠呼吸暫停致血脂紊亂的機制

慢性間歇性低氧和睡眠片段化是OSA主要發病機制。轉錄因子固醇調節元件結合蛋白-1和硬脂酰輔酶A去飽和酶-1是TG和膽固醇生物合成途徑中的兩種關鍵酶。動物實驗表明，慢性間歇性低氧通過激活固醇調節元件結合蛋白-1途徑而導致高脂血癥，使固醇調節元件結合蛋白-1水平上升(26.7±4.0)%，硬脂酰輔酶A去飽和酶-1 mRNA和蛋白水平顯著增加2倍以上，造成血清TC(2.184～2.444mmol/L)和TG(0.884～1.196 mmol/L)增加[17]。Savransky 等研究證實，人類和小鼠的血脂異常與慢性間歇性低氧誘導的SCD-1過表達有關，SCD-1在OSA發生血脂異常和動脈粥樣硬化中發揮關鍵作用[18]。

慢性間歇性低氧還可通過上調脂肪組織中的血管生成素樣蛋白4使脂蛋白脂肪酶失活，抑制富含TG脂蛋白的清除，提示慢性間歇性低氧導致血脂異常的另外一種新機制。慢性間歇性低氧導致脂肪組織中脂蛋白脂肪酶基因表達降低39%，活性降低超過5倍,血管生成素樣蛋白4的mRNA和蛋白水平增加80%，造成富含TG脂蛋白增加近3倍，LDL-C增加50%，空腹TG水平增加近2倍[19]。使用血管生成素樣蛋白4中和抗體，Drager等研究證實，脂蛋白清除在睡眠呼吸暫停模型中對動脈粥樣硬化的重要作用。間歇性低氧增加脂肪血管生成素樣蛋白4水平，抑制脂肪脂蛋白脂肪酶，增加血漿TG和VLDL-C的空腹水平，并增加動脈粥樣硬化斑塊的大小，但這些作用被血管生成素樣蛋白4中和抗體消除[20]。OSA對血脂水平影響的機制沒有完全闡釋，但文獻數據表明，OSA可能選擇性增加富含TG的脂蛋白產生致動脈粥樣硬化性血脂異常。

2015年一項研究，將OSA誘導的血脂異常與胰島素抵抗聯系起來，認為OSA中的致動脈粥樣硬化脂蛋白異常與胰島素抵抗有關，與OSA嚴重程度或缺氧程度無關[21]。2016年，一項大規模橫斷面研究表明，OSA的睡眠片段化與LDL-C獨立相關，這可能使OSA患者易患心血管疾病的風險更高[22]

3.治療OSA改善血脂譜

OSA主要治療方法有手術，持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)和口腔矯治器等。CPAP是目前治療OSA的首選和一線治療方法，對于不能耐受CPAP的上氣道解剖結構異常的患者可選擇手術治療，治療OSA后可有效改善血脂。

(1)手術治療改善血脂異常手術是治療OSA的重要方法，特別是對于不能耐受CPAP的上氣道解剖異常的患者。有限的研究發現OSA患者經手術治療后其血脂可獲得明顯改善，回顧性分析手術治療的OSA患者血脂資料,手術前未治療期,手術時及手術恢復期后, 在均無降脂藥物服用的情況下, 血清TC含量變化差異有統計學意義(F=9.03,P=0.0007)，提示手術治療可改善OSA患者存在的脂質代謝紊亂狀態[23]。許多文獻顯示，OSA與脂代謝異常有很高的相關性,但是,治療OSA后血脂是否改善,目前仍存在很大的爭議。最近一項研究結果顯示，手術治療后只有脂蛋白(a)改善明顯,原因之一可能是沒有限制入組患者治療前的血脂狀況[24]。目前關于OSA上氣道手術是否能改善心血管和代謝系統的數據還十分有限，需要更多的前瞻性研究來發現并證明OSA患者氣道手術的新陳代謝影響。

(2) CPAP治療改善血脂異常CPAP是成人OSA患者的首選和初始治療手段，持續正壓通氣可緩解夜間間歇性低氧，改善血脂紊亂，并可顯著改善OSA患者的亞臨床動脈粥樣硬化。

大多數研究顯示CPAP治療后TC，LDL-C和TG水平顯著降低。在220例成人中進行1個月CPAP治療的隨機臨床研究顯示治療組血漿TC下降0.281 mmol / L，而TG水平未改變[25]。菲利普斯研究小組進行了一項隨機，安慰劑對照的交叉研究，評估為期2個月CPAP治療后餐后血脂的變化，與安慰劑相比，平均24h TG濃度降低357mmol/L/d[26]。2015年,一項薈萃分析證實了CPAP可以降低OSA患者血脂水平[27]。這項分析納入研究CPAP對成年OSA患者血脂影響的6項隨機對照試驗，包括348例患者和351名對照。降脂作用表現為CPAP顯著降低TC(平均-0.162mmol / L,P<0.001)，TG(平均-0.328mmol / L,P<0.001)和HDL-C(平均值-0.028mmol / L,P=0.001)，但LDL-C變化不顯著(平均值-0.026mmol / L,P=0.62)。應用CPAP連續治療2個月后患者血清TC、TG、LDL-C水平低于對照組, 血清HDL-C水平高于對照組 (P<0.05)[28]。在肥胖兒童中治療OSA可顯著改善TC(平均變化=-0.286mmol / L,P<0.001)和LDL-C(平均變化 -0.229mmol / L,P=0.021[29]。Xu等研究證實, CPAP可以降低TC水平，特別是對于長期使用CPAP的年輕和肥胖患者而言[30]。盡管研究證實CPAP能夠降低血脂水平，但CPAP對血脂水平的影響似乎與降脂藥物治療相比臨床作用有限。

4.應用降脂藥物控制OSA患者血脂異常

(1)降脂藥物改善OSA患者血脂異常降脂藥物是防治高脂血癥及ASCVD的首選藥物。鑒于OSA致血脂異常風險，近來有研究認為降脂藥物能夠改變OSA患者的血脂異常、炎癥和早期動脈粥樣硬化和心血管結局。Joyeux-Faure 等[31]對OSA患者進行3個月的阿托伐他汀(40 mg/d)治療后觀察到TC水平降低2mmol/L，LDL-C水平降低1.68mmol/L，并顯著降低心血管風險，此外還指出他汀治療改善了血脂正常的OSA患者的血脂狀況。相同的結果，Monneret等[32]對老年OSA患者的10年隨訪發現, 使用他汀類藥物治療與未治療組相比，高危血脂異?；颊叩谋壤陆蹈鼮轱@著，血清LDL-C濃度與未治療者相比下降了兩倍。

(2)降脂聯合CPAP進一步改善OSA患者血脂異常研究表明OSA患者給予CPAP聯合他汀類藥物治療，平均HDL-C血清水平從(1.122±0.411)mmol/L顯著增加5.8%至(1.290±0.398)mmol/L[33]。重度OSA合并代謝綜合征患者CPAP聯合他汀類藥物治療后TC水平顯著降低。提示CPAP聯合降脂治療能更顯著地改善OSA患者血脂異常。

降脂藥物可能對血脂正常的OSA患者和高脂血癥伴OSA患者有保護作用，對有或沒有合并癥的OSA患者通過降低血脂水平潛在地預防冠狀動脈血管風險，聯合CPAP治療可能對OSA患者更有益。鑒于OSA患者血脂異常和心血管疾病的高風險，應對OSA患者進行分層管理，并啟用聯合降脂藥物治療OSA。但需要解決的問題是：確定啟用他汀治療的血脂水平和目標值，以有效降低OSA及合并血脂異?；颊叩男难茱L險。

綜上所述, OSA可以加重血脂異常，是血脂異常新的危險因素。隨著OSA發病率逐年增加，意味著血脂異?；颊咧蠴SA人群患病率將增加，并加重ASCVD風險。治療OSA可顯著改善血脂譜，降脂藥物聯合OSA治療可能有助于進一步控制OSA患者的血脂并降低相關心血管疾病發病率和嚴重程度。但由于對OSA認識程度的限制，使得血脂異常患者中OSA診斷不足。因此我們認為血脂異?；颊哂斜匾皶r篩查、診斷和治療OSA，早期發現并給予干預措施，以防治高脂血癥及其相關心血管疾病風險。