馬方綜合征與阻塞性睡眠呼吸暫停相關性研究進展

蔡 彤 習 昕 王捷寵 沈經倫 司 維

馬方綜合征是一種常染色體顯性遺傳性結締組織病，其發病率約為1/30 005 000[1]。臨床表現累及全身多個系統，包括眼、心血管、肺、皮膚、中樞神經系統和骨骼系統等[2]。主動脈根部擴張和破裂是馬方綜合征最危險的并發癥[3]。在未經治療的患者中，主動脈并發癥可能使得馬方綜合征患者的預期壽命縮短三分之一[4-5]。阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)是一種常見的睡眠疾病。目前已知，無論在兒童還是成人中，OSA均與多種心血管疾病(如主動脈疾病，心律失常及心力衰竭等)的發生發展過程存在密切聯系[6-8]。且研究發現，OSA在馬方綜合征患者中的比例明顯升高，且合并OSA可能影響馬方綜合征患者的預后[9]。然而，OSA與馬方綜合征之間的相關性仍未得到臨床的重視。為此，本文針對馬方綜合征引起OSA的可能機制、OSA對馬方綜合征的影響及治療進展等進行綜述。

1.馬方綜合征患者中阻塞性睡眠呼吸暫停的患病率更高且更嚴重

多項研究發現馬方綜合征患者中OSA的患病率明顯高于正常人群。這一發現最先由Cistulli和Sullivan報道。作者比較了25例馬方綜合征患者以及12例年齡、身高、體質量相匹配的對照者。多導睡眠監測顯示，64%的馬方綜合征患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index，AHI)>5次/h，其平均AHI為(20±3)次/h。而對照組中AHI>5次/h的比例僅為8.3%，平均AHI為(2±1)次/h[10]。

Kohler等[9]對61例馬方綜合征患者和26例健康對照進行比較也發現，馬方綜合征患者中AHI水平超過5次/h的比例更高，兩組分別為32.8%(馬方綜合癥)和11.5%(對照組)。兩組中AHI>15次/h的比例分別為18.0%(馬方綜合征)和0(對照組)。

2.馬方綜合征并發阻塞性睡眠呼吸暫停的機制

(1)顱面部異常 對馬方綜合征患者的頭部測量結果顯示，其顱面部異常包括：①下頜平面到舌骨距離(distance from the mandibular plane to the hyoid bone, MP-H)增加；②后氣道空間(posterior airway space, PAS)減少；③前面高(total anterior face height, TAFH)、前上面高(upper anterior face height, UAFH)、前下面高(upper posterior face height, UPFH)增加；④上頜骨狹窄；⑤SNB角(angle from the sella to the nasion to the supramentale point，蝶鞍中心、鼻根點及下齒槽突點所構成的角，反映下頜相對于顱部的位置關系減小[11]。

上述異常結構的形成與兒童時期慢性上氣道阻塞有關。Cistulli等[11-12]研究發現，大部分馬方綜合征患者具有鼻氣道高阻力，這可能是馬方綜合征患者存在上頜狹窄所致。而馬方綜合征患者鼻氣道高阻力導致的慢性鼻塞及其引起的經口呼吸可影響兒童時期顱面部骨骼和軟組織的生長發育，從而導致更多的顱面部畸形。而這些顱面部異常正是馬方綜合征患者合并OSA的重要病理生理基礎。

研究發現，馬方綜合征患者的多種顱面部結構異常與OSA密切相關。Cistulli等[11]研究了馬方綜合征患者顱面結構異常與OSA的相關機制。結果發現15例馬方綜合征患者MP-H平均值為20.3 mm，遠大于正常值12.0 mm。MP-H增加提示患者更容易發生舌根后墜，這正是OSA形成的重要原因。作者還發現，合并OSA的馬方綜合征患者常存在PAS減少現象，并推測PAS減少很可能是馬方綜合征患者具有OSA高患病率的原因之一。此外，他們通過單變量分析發現TAFH、UAFH、UPFH和AHI之間具有顯著正相關性。

另一項研究，對馬方綜合征患者上頜弓的形態進行了評估，測量馬方綜合征和健康對照組受試者的尖牙間距離(intercuspiddistance, ICD)、磨牙間距離(interpremolar distance, IPD)和前磨牙間距離(intermolar distance, IMD)，以及最大硬腭高度(maximum palate height, MPH)[12]。MPH/ICD，MPH/IPD和MPH/IMD為上頜寬度指標，比值越大表示上頜縮窄程度越重。馬方綜合征患者的MPH/ICD,MPH/IPD和MPH/IMD均大于對照組，提示馬方綜合征患者存在上頜收縮現象。作者對10例馬方綜合征患者和4例對照組受試者進行了多導睡眠監測。這14例受試者的 MPH / ICD，MPH / IPD和MPH / IMD比值均與AHI呈正相關[12]。這表明上頜狹窄可能是OSA發病機制中的一個重要因素。Lowe等[13]在針對馬方綜合征患者發生OSA的研究中，通過逐步回歸分析，發現OSA與下頜后縮程度(SNB角減小)呈正相關性。此外，Cistulli等[11]研究中發現顱面部結構異常的種類越多，AHI越高。

(2)結締組織異常 馬方綜合征通常是由15號染色體上FBN1基因(Fibrillin-1)突變引起。FBN1基因編碼的纖維蛋白原-1(Fibrillin-1,FBN1)是細胞外基質的重要組成部分。FBN1 基因突變可破壞彈性纖維的穩定性[14]。臨床上，馬方綜合征患者因彈性纖維穩定性下降而出現全身各部位結締組織松弛現象：關節周圍結締組織松弛會引起關節活動性增高；皮膚結締組織松弛會導致皮膚松弛度增加；眼周結締組織松弛可導致晶狀體脫位；心臟結締組織松弛可導致二尖瓣脫垂[15-16]。而咽部結締組織松弛，可導致上氣道更容易出現閉合現象。

Cistulli等[17]對12例馬方綜合征患者以及6例身高和體質量相匹配的對照者進行比較。馬方綜合征患者中OSA患病率為83%，對照組中無一例OSA。該研究比較了兩組患者的上氣道的閉合現象和上氣道關閉壓力(upper airway closing pressures,UACP)。結果發現，所有馬方綜合征患者均存在上氣道閉合現象，他們在深睡眠中的平均UACP為(-2.5±0.5) cmH2O(1 cmH2O=0.098kPa)，而只有兩名對照組受試者有上氣道閉合現象，其平均UACP為(-5.6±0.4) cmH2O，其負壓值顯著高于馬方綜合征患者。剩下的四名對照組受試者在吸氣壓力峰值達到(-7.8±0.4) cmH2O時，仍未發生上氣道閉合現象。da Palma 等[18]利用Fbn1(C1039G -/ +)基因敲除的馬方小鼠模型評估上氣道的塌陷性。分別對基因敲除小鼠和野生型小鼠上氣道進行插管，并在局部安裝壓力感受器。插管的另一端通過真空泵抽出小鼠上氣道內的氣體使小鼠上氣道閉合。同時，利用壓力感受器分別測定兩組小鼠上氣道閉合時的臨界壓力(critical pressure,Pcrit)?；蚯贸∈蟮腜crit值為(-3.1±0.9) cmH2O，而野生型小鼠的Pcrit值為(-7.8±2.0) cmH2O。上述研究證實，在馬方綜合征患者和FBN1基因敲除小鼠中，更小的負壓即可導致其上氣道閉合。而上氣道的反復塌陷正是OSA的主要病理生理機制，由此解釋了馬方綜合征患者更容易發生OSA的原因。

3.阻塞性睡眠呼吸暫停影響馬方綜合征患者的預后

馬方綜合征患者的主動脈并發癥是影響患者預期壽命的主要因素。1993年，Cistulli和Sullivan首次在馬方綜合征患者中發現AHI與最大主動脈根部直徑之間存在正相關，進而提出OSA可能是加速馬方綜合征患者主動脈擴張并增大其主動脈破裂風險的重要原因[10]。

Kohler等[8]對61例馬方綜合征患者進行研究，其中20例合并OSA。這些合并OSA的馬方綜合征患者主動脈根部直徑明顯大于不合并OSA的患者，二者主動脈根部直徑的平均差異為8 mm。且AHI與主動脈根部直徑大小呈正相關。

此后Kohler等[19]觀察44例馬方綜合征患者，其中15例(34.1%)合并OSA。在平均29個月的隨訪中，5例合并OSA的馬方綜合征患者發生了主動脈事件。該研究證實AHI與主動脈事件的發生率存在正相關，其風險比為(HR)1.09。其中AHI>10次/h的患者，發生主動脈事件的風險增高2倍。同時合并OSA的馬方綜合征患者無病生存期明顯縮短。

由此推測，OSA可能加速馬方綜合征患者主動脈擴張，并增大其主動脈破裂的風險，縮短馬方綜合征患者的壽命。

4.治療阻塞性睡眠呼吸暫停可改善馬方綜合征患者的預后

(1)上頜擴張術 顱面部異常是馬方綜合征患者合并OSA的重要機制。快速上頜擴張術(rapid maxillary expansion，RME)是針對上頜骨收縮的一種矯正手術，研究證實其可以減少鼻腔到氣管的阻力并可改善鼻通氣[19]。Palmisano等[20-21]在一組患有上頜收縮的非馬方綜合征OSA患者中，報告了RME對改善打鼾和OSA的作用。然而，在合并OSA的馬方綜合征患者中尚無RME治療的相關報道。

(2)持續氣道正壓通氣 Cistulli等[22]對2例馬方綜合征合并OSA的患者使用持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)并進行了隨訪。其中1例患者在未進行CPAP治療前的3個月內主動脈直徑增加了4 mm；在使用CPAP治療的1年時間中，主動脈直徑穩定在40 mm；在患者停止CPAP治療1年后，超聲心動圖顯示其主動脈根部直徑又增加4 mm。另一例病例在CPAP治療前的6個月內患者的主動脈根部直徑從35 mm迅速增加到42 mm。在CPAP治療開始后主動脈根部直徑未再增加。因此，CPAP治療是減緩合并OSA的馬方綜合征患者主動脈根部擴張的有效手段。

5.小結

盡管，馬方綜合征患者的OSA患病率高于正常人群，但關于馬方綜合征與OSA相關性的臨床研究仍然較少。馬方綜合征并發OSA的機制尚未完全明了，其原因可能是馬方綜合征患者具有顱面部畸形和上氣道塌陷。OSA可加速馬方綜合征患者的主動脈擴張并增加主動脈破裂風險，這影響了馬方綜合征患者的預期壽命。現階段有效的治療方法為快速上頜擴張術和持續氣道正壓通氣治療，后者被發現可延緩馬方綜合征患者的主動脈擴張。然而，之前的研究大多規模較小，未來需要大規模的臨床研究來證實馬方綜合征與OSA的相關性，及OSA治療對馬方綜合征長期預后的影響。