阻塞性睡眠呼吸暫停與心血管疾病相關性研究進展

劉澤英 任燕龍 朱光發 劉 雙

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)是一種在睡眠中打鼾并伴有呼吸暫停和日間思睡為主要臨床表現的呼吸疾病，文獻報道患病率為2%～4%[1]。本文將從OSA病理生理學變化和心血管風險、OSA與高血壓、冠狀動脈疾病、心律失常及心力衰竭幾個方向的研究進展進行評述。

1.阻塞性睡眠呼吸暫停病理生理學變化和心血管風險

阻塞性呼吸暫停的患者在睡眠期間上氣道發生變窄或完全關閉。咽部阻塞觸發了一系列的病理紊亂，對心臟和血管系統具有不利影響[2]。首先是胸內壓力突然下降，最高可達60mmHg[3](1mmHg=0.133kPa)。這一變化增加心腔和大血管的跨壁壓力，是胸主動脈擴張或夾層的潛在可逆原因[4]。肺血管低阻抗增加全身靜脈回流；心室間的相互作用減少左心室前負荷[5]。左心室壁應力的急劇增加并不能降低正常心臟的收縮功能，但可以使交感神經反射興奮[6]。每次呼吸暫停發作通常持續一分鐘或更少，但當這個病理過程在幾十年重復時，引起的血流動力學、自主神經、化學和炎癥紊亂可對心臟、腦、循環和新陳代謝產生長期的后遺癥。

呼吸暫停時心臟氧輸送和全身動脈壓力急性增高所需的代謝需求之間不匹配，這使心臟易受夜間缺血、心肌梗死和室性心律失常的影響[2, 7]。OSA患者的心源性猝死具有明顯的晝夜節律分布，在午夜和早上6點之間，心源性猝死是其他時間出現的2倍[8]。一項大型橫向研究提示，夜間低氧血癥指數是猝死風險的最強危險因子，危險比(HRs)介于2.6～2.93[9]。持續性阻塞性呼吸暫停誘發炎癥系統激活。炎癥損害內皮介導的血管舒張[10]，促進動脈粥樣硬化、增加冠狀動脈鈣化[11]和急性冠狀動脈綜合征[12]的發生率。胸內結構由于OSA導致的負壓而逐漸重建，導致心房擴張和纖維化，增加對心房顫動的易感性[13]。

2.阻塞性睡眠呼吸暫停與高血壓

OSA和高血壓常共存，這種重疊可能代表共享病理生理機制，血管阻力升高和誘導水鈉潴留[14]。在OSA患者中，白天交感神經放電率或血漿去甲腎上腺濃度升高不能歸因于肥胖，這提示OSA在高血壓發病機制中發揮一定影響[15]。OSA現在被認為是高血壓最常見的繼發原因[16]，OSA在耐藥高血壓患者中檢出率為90%，常伴有鹽皮質激素過量[17]。雖然在一個可逆OSA犬模型中發現在睡眠期間1～3個月的間歇性氣道阻塞可以誘導持續性高血壓[18]，但在人類研究中并沒有發現清晰的因果關系。在隨機對照試驗的薈萃分析中，使用持續氣道正壓通氣(CPAP)或下頜前移裝置治療OSA可以平均血壓降低2/2 mmHg[19]。在一個西班牙隊列研究中，包括725例睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)≥20和Epworth嗜睡量表(ESS)≤10的患者，在隨機化后中位時間為4年的隨訪中發現，CPAP并沒有降低新發高血壓的發生率[20]，CPAP依從性不好可能是一種解釋。

3.阻塞性睡眠呼吸暫停與冠狀動脈疾病

OSA患者循環內皮祖細胞減少且內皮細胞凋亡增多[21]。OSA患者內皮細胞內皮型一氧化氮合酶和磷酸化eNOS、血漿硝酸鹽和亞硝酸鹽濃度，以及肱動脈血流介導的擴張(檢測血管內皮完整性指標)獨立于肥胖減少，而硝基酪氨酸和NF-кB表達增加，這種變化可以通過1～3個月的CPAP治療改善[22]。對于18 116例患者的薈萃分析提示，OSA患者的冠狀動脈粥樣硬化心臟病如：血漿LDL-C、TC、TG含量明顯高于非OSA組，而HDL-C濃度較低[23]。年齡<65歲的男性和女性OSA患者，更易表現出動脈粥樣硬化的亞臨床癥狀，如冠狀動脈鈣化[24]。且OSA增加了患冠狀動脈疾病的概率[25]。在SHHS隊列中年齡在40～70歲的男性，其AHI在30以上，在隨訪中位時間8.7年，調整后的患冠狀動脈疾病的可能性增加了68%[26]。研究推薦，當經歷夜間的心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死或心源性猝死時，無論性別，都應考慮OSA[2, 27]。

4.阻塞性睡眠呼吸暫停與心律失常

OSA患者在睡眠時易發生竇性心動過緩、心跳驟停和房-室傳導阻滯，且這些事件可以通過(CPAP)干預而好轉[28]。當清醒和自主呼吸時，中度至重度的OSA患者相較對照組表現出較高的心率，R-R間期變異較小，高頻(迷走神經)心率干預減少[29]。在縱向研究中，上述這些變化都預示著預期壽命的縮短。在過去20年中，OSA與心房顫動之間的相互關系已經成為一個特別重要的臨床問題。在沒有心力衰竭的情況下，OSA在陣發性或持續性心房顫動患者中比對照組更普遍(高達80%)[30]。研究報道，心房顫動與OSA引起的夜間血氧飽和度降低顯著相關，但僅在65歲以下的患者中有相關性[31]。

5.阻塞性睡眠呼吸暫停與心力衰竭

在犬OSA模型中，1～3個月間歇性氣道阻塞可以增加左心室收縮末期容積，并降低LVEF[32]。在SHHS研究中，OSA且AHI≥11的患者HF的發生率增加2.38倍[25]。通過多導睡眠描記法在80%的急性失代償性心力衰竭住院患者中檢測出睡眠呼吸紊亂，其中有50%慢性(HFrEF)患者接受了藥物和器械治療[33]。多中心的CANPAP研究旨在探討CPAP治療是否能夠改善HFrEF合并中樞性睡眠呼吸暫停患者的無移植生存率，258例參與者(平均LVEF:24.5%；AHI：40)，穩定HFrEF且接受最佳藥物治療后，隨機分組接受CPAP治療并和隨訪2年，在主要終點無移植存活率上無差異。事后分析發現：如果AHI下降<15，與未治療的對照參與者相比，治療的無移植生存率顯著改善(HR=0.37， 95%CI: 0.14～0.97，P=0.043)，并且心室收縮功能恢復更大(P=0.001)[34]。這提示心力衰竭人群合并OSA需要更為細致的分組研究，才能確定CPAP治療受益人群。

綜上所述，無論在兒童還是成人中，OSA均與多種心血管疾病(如高血壓，冠狀動脈疾病、心律失常，心力衰竭等)的發生發展過程存在密切聯系。但相關的病理機制，與其對應的治療措施，仍需要大量的研究進一步探索。本專欄收錄了幾項OSA相關的新的研究，在某種程度上為臨床工作者提供了借鑒和支持。感謝研究者和編輯們的辛苦工作，也愿本刊繼續關注這方面研究的最新進展。