仿制藥一致性評價中有關物質研究的思考

李穎儀

（廣東省佛山市第一人民醫院，廣東 佛山 528000）

有關物質是衡量藥品質量的一項關鍵性因素，直接關系到藥物藥效以及安全性，因此，必須要對藥品有關物質有清楚的認識和把握[1]。藥物中的有關物質存在有不確定性特點，這方面的控制存在極大難度。當前在仿制藥一致性評價方面，仿制藥物關鍵屬性有關物質的評價已經陷入瓶頸，本文就此展開了研究分析。

1 仿制藥有關物質的來源及研究重點

仿制藥指的是與被仿制藥具有相同活性藥物成分、療效、給藥途徑和劑型的替代藥品，被仿制藥的信息需要確保其明確性和清晰性[2]。仿制藥一致性評價工作的開展必須要從被仿制藥活性成分方面分析，以此作為評價的基礎。仿制藥有關物質的來源包含以下幾個方面：（1）活性藥物合成過程中產生的工藝雜質；（2）活性藥物成分與輔料之間的相互融合；（3）活性藥物成分在加工以及放置過程中所發生的降解。這幾個方面的來源均與活性藥物成分的結構特性密切相關。

研究活性藥物成分的結構特性，（1）分析活性藥物成分結構特點，包含骨架結構、共軛體系以及重要官能團等結構特點，同時還需要分析生產過程中可能會出現的其他反應產物、中間體等；（2）分析和了解現有文獻中已知的雜質以及有關物質控制方法，尤其明確雜質的來源；（3）結合樣品雜質譜評估實驗數據，明確雜質來源，實現對雜質的有效控制。

2 仿制藥有關物質文獻分析方法評估

仿制藥上市時間長，會有較多的相關報道和資料，針對現有資料展開評估和分析，在仿制藥有關物質一致性評價以及藥品風險控制等方面具有非常重要的價值和租用。在具體評估時，重點明確文獻中關鍵提示，注意以下幾個方面問題。

2.1 有關物質與文獻分離系統相關性 在判斷活性藥物成分與有關物質極性差異方面，可采取以下判斷方式：（1）分離模式特殊性，比如分離色譜系統特殊性，同時明確不同文獻在分離系統方面是否存在區別；（2）色譜柱特殊要求，比如在色譜柱封端方面要求在品牌方面要求等；（3）流動相分析，是否存在離子對試劑等；（4）分離度試驗，可采取雜質對照品法、系列對照品法、降解破壞法等；（5）分析是否使用不同液相方法進行檢測。

2.2 有關物質與文獻分析檢測系統針對性 在分析檢測過程中，如果選擇紫外線檢測器分析，必須要明確活性藥物成分與共軛體系之間差異，當兩者存在較大差異時，會導致最終計算結果出現誤差。具體分析中：（1）判斷檢測方法特殊性，是否選擇一些特殊檢測方法，特殊檢測方法的選擇主要是因為紫外檢測器在實際使用中存在有一定局限性，無法順利完成檢測工作；（2）波長檢測針對性，判斷是否存在多波長檢測等情況，其出現原因可能與活性藥物成分與雜志紫外吸收差異等因素有關，選擇單一波長檢測容易造成誤差；（3）在有關物質計算方面，是否選擇校正因子法等，如果有使用校正因子法等方式，表明有關物質與活性藥物成分在紫外吸收方面存在差異；（4）判斷是否使用了除液相色譜法以外的方法進行有關物質檢測，如果使用，表明液相方法在實際應用中存在局限。

2.3 已知雜質歸屬 在原研產品以及被防制藥安全性方面要求主要表現在雜質方面，不僅有已知雜質，還有未知雜質和總雜質量。分析歐洲以及美國地區藥典，能夠獲取已知雜質相關信息，比如雜質的結構式、化學名等，通過對其解讀和分析，推測被防制產品合成工藝以及可能出現的雜質等，以此明確已知雜質歸屬問題。通過分析雜質限度，能夠一定程度上明確雜質阿德安全性和工藝允許水平，這些方面信息在被防制產品雜質歸屬和安全等方面發揮重要價值和作用。

2.4 分析方法的完善和修正 以文獻分析方法評估為基礎，判斷測定方法是否完善，以及測定方法中存在的問題和不足，給予相對應的改進措施。同時，可采取強制破壞實驗，從多個方面出發明確活性藥物成分降解，評價現有的色譜條件有效性以及方法是否可以實現對產品穩定性的真實性反映。另外，還可以通過強制破壞試驗判斷是否存在新的雜質，尤其注意新雜質與穩定性試驗以及加速試驗中雜質是否重合，如果發生重合，注意檢查雜質含量，判斷雜質含量是否在允許范圍，確定是否有必要進一步研究。分析方法修改后，還需要給予方法學驗證，判斷分析方法實際應用的可行性和有效性，為之后的雜質分析工作打下良好基礎。在分析方法驗證方面需要與相關技術指導原則相互對照，尤其做好靈敏度以及專屬性等參數的驗證和檢查[3]。

3 結束語

仿制藥一致性評價中針對有關物質的研究主要是為了明確藥品安全性問題，在確保藥品安全情況下提高藥品質量控制有效性。當前人們在藥物研發以及藥品質量控制方面認識逐漸深入，仿制藥的生產需要確保產品質量可控，注意產品質量的優化和提升，為仿制藥研發的發展打下良好基礎。