中醫藥治療慢性阻塞性肺疾病氣道黏液高分泌的研究進展※

梅曉峰余海濱任周新，3王宗耀肖振亞李文生

慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以氣流受限為特征的肺部疾病，包括肺氣腫、末梢氣道疾病和慢性支氣管炎。COPD氣流受限不完全可逆，呈漸進性進展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的慢性炎癥反應有關[1]。大規模流行病學調查發現，COPD患者肺功能下降、住院周期延長與患者的氣道黏液高分泌有直接的聯系[2]。最新研究顯示到2030年，COPD將成為全球第四大致死率疾病[3]。長期以來，氣道炎癥一直是COPD防治的重點。但近年來研究發現，氣道黏液高分泌是COPD的重要臨床病理特征，是影響COPD病死率和病情進展的獨立危險因素[4-5]。

1　氣道黏液的分泌及調節機制

氣道黏液主要由上皮杯狀細胞、黏膜下腺體分泌物及組織漏出液構成。其黏彈性主要由杯狀細胞和黏膜下腺體合成分泌的黏蛋白 (mucin，MUC)所決定。MUC是一類高分子量約7000KD高糖基化的糖蛋白，由多肽骨架和數目眾多的寡糖鏈構成，分別是MUC基因和糖基轉移酶基因的產物。迄今已克隆出20個MUC基因，根據結構的不同分為膜結合型和分泌型。其中MUC5AC和MUC5B是呼吸道內主要的分泌型，MUC5AC主要由氣道杯狀細胞和一些腺頸細胞分泌，而MUC5B則由黏膜下黏液腺細胞分泌。

COPD氣道黏液高分泌是一個復雜的病理過程，多種炎癥細胞、炎癥介質、細胞因子和相關的細胞信號通路參與杯狀細胞增生、MUC合成、黏液分泌的調節。目前研究的信號通路有：腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor alpha，TNF-α)介導的信號通路、白細胞介素-1β/環氧化酶-2(Interleukin-1 beta/cyclooxygenase-2，IL-1β/COX-2)信號通路、p38絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路和表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)介導的信號通路[6]。

2　中醫對慢阻肺病機的認識

COPD屬于中醫學“喘證”“肺脹”“咳嗽”等范疇。早在《內經》就有關于肺脹病名的記載，如《靈樞·脹論》曰：“肺脹者，虛滿而喘咳。”其病多因久病肺虛、痰濁潴留，而至肺不斂降，肺脹氣逆，不能宣暢。《丹溪心法·咳嗽》曰：“肺脹而嗽，或左或右不得眠，此痰挾瘀血礙氣而病。”其病理因素主要是痰飲和血瘀。清·喻昌《醫門法律·脹病論》認為：“脹病與水病非兩病也，水氣積而不行，必至于極脹，脹病亦不外水裹，氣結，血凝?！崩钣么狻蹲C治匯補·咳嗽》指出，肺脹有“氣散而脹者，宜補肺，氣逆而脹者，宜降氣，當參虛實而施治?！碧崾痉蚊洸C為虛實兼雜，當分虛實辨證論治。COPD病理性質總屬本虛標實，在急性加重期為痰邪（痰熱、痰濕）阻肺或痰瘀互阻，常兼以氣虛或氣陰兩虛，病理性質以實為主[7]；病情緩解進入危險窗后，邪實漸去，本虛顯露，出現以痰濕、痰瘀與氣虛、氣陰兩虛相互兼夾的證候，病理性質為虛實夾雜；到穩定期以氣虛、氣陰兩虛為主，兼有痰瘀，病理性質以虛為主[8]。余學慶教授[9]通過對266例COPD患者的證候分布進行流行病學調查，認為COPD以本虛標實為主要病機，本虛以氣陰虛為主，標實以痰阻、氣滯、血瘀相結為主，辨證時尤應注重病期變化對證候的影響。綜上，中醫認為本病辨證總屬標實本虛，但有偏實、偏虛的不同。一般感邪時偏于偏實，平時偏于本虛。偏實者須分清痰濁、水飲、血瘀的偏盛。早期以痰濁為主，漸而痰瘀并重，并可兼見氣滯、水飲錯雜為患。后期痰瘀壅盛，正氣虛衰，本虛與標實并重。偏虛者當區別氣（陽）虛、陰虛的性質，肺、心、腎、脾病變的主次。早期以氣虛為主，或為氣陰兩虛，病在肺、脾、腎；后期氣虛及陽，甚則可見陰陽兩虛，病變以肺、腎、心為主[10]。

3　常用中醫治法對COPD氣道黏液高分泌干預作用研究

近年來，醫學家通過大量的臨床及實驗研究證實，中醫藥在治療COPD氣道黏液高分泌方面有顯著的療效，為中醫藥治療COPD積累了許多寶貴的經驗。李建生教授[7]認為正虛積損為COPD的主要病機，正虛是指肺脾腎虛損而以肺虛為始、以腎虛為基，以氣虛為本、時或及陰陽；積損是指痰瘀及其互結成積、膠痼積蓄難除并日益損傷正氣，正氣逐漸虛損而積損難復。在治療上依據“整體觀念”“治病求本”“標本兼治”等治療原則，目前主要治法有清化痰熱、益氣活血化痰、益肺健脾化痰、溫肺化飲等。

3.1清熱化痰法 痰熱壅肺證是COPD急性加重最主要證型[11]，痰熱壅肺、氣機不暢是COPD急性加重氣道黏液高分泌的主要病機[12]。陳英等[6]通過清金化痰湯干預COPD模型大鼠，發現清金化痰湯可能通過抑制NE及EGFR下游信號通路中ERK、p38信號通路，干預COPD氣道黏液高分泌。林觀康等[13]運用痰熱清注射液（熊膽粉、山羊角、金銀花、黃芩、連翹）腹腔注射干預COPD模型大鼠，肺組織病理結果提示大鼠氣管、支氣管黏膜上皮紊亂，脫落以及杯狀細胞增生的情況較模型組有所減少，腺體增生及血管壁增厚情況有所減輕，肺組織勻漿中TNF-α含量、BALF中MUC5AC的含量較模型組大鼠明顯下降，提示痰熱清注射液可以通過抑制炎癥介質的釋放，調節黏蛋白分泌，從而減輕氣道炎癥，改善氣道黏液高分泌癥狀，在一定程度上起到延緩肺功能惡化的作用。

3.2益氣活血化痰法 COPD的發生發展包括了氣虛、血瘀、痰阻三個基本病理機制及因素，三者之間不僅相互影響，共同作用，故治療上應當三者兼顧。益氣活血化痰法針對肺脹患者病機的關鍵因素，打斷了氣虛、痰濁、血瘀相互影響的惡性循環，得以標本兼治[14]。李玲等[15]以香煙熏結合LPS(脂多糖)氣管滴入法，建立COPD大鼠模型；研究結果顯示益氣活血化痰的中藥中劑量和高劑量組能夠明顯減少大鼠BALF中MUC5AC水平，可能通過抑制中性粒細胞聚集，并通過抑制分泌中性粒細胞彈性蛋白酶促使MUC5AC黏蛋白表達減少，達到緩解氣道高分泌狀態，進一步改善氣道炎癥和延緩氣道重塑。鐘云青等[16]采用改良的香煙煙熏和脂多糖氣管注入法聯合制備COPD氣虛血瘀痰阻證大鼠氣道黏液高分泌模型，使用益氣活血化痰方芎歸六君子湯進行干預，以MUC5AC作為氣道黏液強度評價指標；結果表明，芎歸六君子湯能降低COPD氣虛血瘀痰阻證模型大鼠 BALF中的 MUC5AC水平、氣道上皮MUC5AC蛋白表達和下調肺組織 MUC5AC mRNA表達，且以高劑量組較為明顯。

3.3益肺健脾化痰法 COPD歸屬于中醫學“肺脹”的范疇，在對其病證病機的認識中，始終重視痰的作用；在治療過程中，也積極治痰，大多以益氣健脾化痰法為原則[17-18]。中醫學認為，“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，肺脾氣虛，津液不化，痰濁潴留，伏痰形成；外邪引動伏痰，引發COPD。中醫藥在化痰方面優勢突出，用藥尤以健脾益肺化痰系列方藥多見[19]。采用單純香煙煙熏法建立COPD大鼠模型，健脾益肺化痰方組、健脾益肺方組和化痰方組大鼠分別給予相應的藥物灌胃治療，末次給藥后，禁食12 h后取左肺中葉肺組織，采用實時熒光定量PCR檢測及免疫組化法檢測，與模型組比較，健脾益肺化痰方組、健脾益肺方組、化痰方組的大鼠肺組織肺組織MUC5AC和鈣離子激活的氯離子通道 1(calcium activated chloride channel，CLCA1)m RNA水平及蛋白表達均減少，健脾益肺化痰系列方能有效抑制COPD模型大鼠氣道黏液高分泌，可能是與健脾益肺化痰系列方的“化痰”作用有效降低了肺組織MUC5AC和CLCA1 m RNA水平及蛋白的表達相關[20]。田春燕[21]通過熏煙法建立COPD大鼠模型，使用PCR及Western測定大鼠肺組織中的Nrf2和MUC5AC的m RNA及蛋白表達水平；發現參芪補肺方能夠影響大鼠肺組織中的Nrf2、MUC5AC的m RNA及蛋白表達水平，從而發揮對COPD大鼠模型的抗氧化和抗黏液高分泌機制的調節作用，為COPD的有效防治提供了新靶點。

3.4溫肺化飲法 痰的產生，病初由肺氣郁滯，脾失健運，津液不歸正化而成，漸因肺虛不能化津，脾虛不能轉輸，腎虛不能蒸化，久延陽虛陰盛，氣不化津，痰從寒化為飲為水。張仲景《傷寒雜病論》曰：“病痰飲者，當以溫藥和之?！惫省爸畏尾贿h溫”，用溫肺化飲之法，使寒痰得化，陽氣得復，則水津四布，痰無以生。陳煒等[22]采用溫肺化痰方藥（由黃荊子、五味子、紫蘇子、白芥子、炙麻黃、款冬花、炙百部、細辛等組成）可降低痰濕蘊肺證AECOPD患者血清NE和EGFR含量，從而改善氣道黏液高分泌，減輕氣道炎癥，改善患者臨床癥狀。

4　小結

COPD的發作多因痰、瘀、虛，根本則多由于肺脾腎三臟功能的不足，中醫藥在防治慢阻肺方面有其獨特的優勢，主要體現在:中醫根據辨證論治，從整體上調節全身的免疫功能，糾正臟腑、氣血、津液的盛衰失衡，改善患者的氣道黏液高分泌，減輕患者的臨床癥狀，達到長期治療的目的。目前一些研究提示：中醫藥的治療可以抑制氣道黏液的高分泌應該是中醫藥防治COPD的一種重要機制。但目前仍存在一些問題：一是中醫藥干預氣道黏液的高分泌的機制研究仍欠深入；二是中醫藥相關的治療研究的結果仍較零散，缺乏大樣本、多中心的研究而報告。深入探討中醫藥減少慢阻肺氣道黏液高分泌的機制以及開展大樣本、多中心的臨床研究，是未來發展的方向。

[1]中華中醫藥學會內科分會肺系病專業委員會.慢性阻塞性肺疾病中醫證候診斷標準(2011版)[J].中醫雜志，2012，53(2):177-78.

[2]Halbert R J，Natoli J L，Gano A，et al.Global burden of COPD:Systematic review and meta-analysis[J].Eur Respir J，2006，28(3):523-532.

[3]Mathers CD，Loncar D.Projections of global mortality and burden of disease from2002 to 2030[J].PLoSMed.2006，3(11):e442

[4]Burgel PR，Nesme-Meyer P，Chanez P，et al.Cough and sputum production are associated with frequent exacerbationsand hospitalizationsin COPDsubjects[J].Chest，2009，135(4):975-982.

[5]Fahy JV，Dickey BF.Airwaymucusfunctionand dysfunction[J].NEngl JMed，2010，363(23):2233-2247.

[6]陳英.清金化痰湯通過中性粒細胞彈性蛋白酶干預AECOPD氣道黏液高分泌的臨床及實驗研究[D].北京：北京中醫藥大學，2016.

[7]李建生，余學慶，王明航.中醫治療慢性阻塞性肺疾病研究的策略與實踐[J].中華中醫藥雜志，2012，27(6):1607-1614.

[8]李建生.正虛積損為慢性阻塞性肺疾病的主要病機[J].中華中醫藥雜志，2011，26(8):710-713.

[9]余學慶，李建生，李力.慢性阻塞性肺疾病(COPD)中醫證候分布規律研究[J].河南中醫學院學報，2003(4):44-46.

[10]周仲瑛.中醫內科學[M].北京：中國中醫藥出版社，2009：112-117.

[11]王俊峰，敖素華，湯俊起.痰熱清注射液對慢性阻塞性肺疾病急性加重期誘導痰中性粒細胞的干預[J].中國中醫急癥，2012，21(8):1320-1321.

[12]朱立成，李偉，尚云飛.痰熱清注射液對AECOPD患者免疫功能的影響[J].臨床肺科雜志，2014，19(1):58-59，91.

[13]林觀康，黃東暉，蔡凌峰.痰熱清注射液對COPD大鼠內炎癥因子及氣道黏液高分泌的影響[J].新中醫，2016，48(10):224-227.

[14]陳平.益氣活血化痰法治療肺脹的機理探討[J].江西中醫學院學報，2008(5):18-19.

[15]李玲.益氣活血化痰法對COPD穩定期肺脾氣虛證患者療效觀察及對大鼠氣道炎癥指標的影響[D].廣州：廣州中醫藥大學，2015.

[16]鐘云青，許光蘭，王秀峰.芎歸六君子湯對慢性阻塞性肺疾病氣虛血瘀痰阻證模型大鼠氣道Muc5ac水平的影響[J].時珍國醫國藥，2017，28(3):552-554.

[17]陸穎佳，余小萍.化痰法在慢性阻塞性肺疾病治療中的運用[J].上海中醫藥雜志，2012，46(11):88-93.

[18]竇雪嬌，李素云.中醫藥治療慢性阻塞性肺疾病的研究現狀及進展[J].遼寧中醫雜志，2013，40(7):1490-1493.

[19]陳萍.清肺化痰湯加減治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期50例[J].河南中醫，2013，33(5):705-706.

[20]劉娟，鄧秀蘭，李配.健脾益肺化痰方對慢性阻塞性肺疾病模型大鼠氣道黏液高分泌的影響[J].吉林中醫藥，2016，36(6):608-612.

[21]田春燕，李竹英.參芪補肺方對慢性阻塞性肺疾病穩定期大鼠Nrf2和MUC5AC表達的影響[J].世界最新醫學信息文摘，2016，16(36):198-199.

[22]陳煒，張念志，韓明向.溫肺化痰方對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者外周血中性粒細胞彈性蛋白酶、表皮生長因子受體表達的影響[J].安徽中醫藥大學學報，2016，35(2):24-27.