淺談腸道菌群對大腦和行為的影響

廖曉琳，康慧群

（四川護理職業學院 藥學與檢驗系，四川 成都 610100）

0 引言

通過十多年的研究發現，腸道菌群在大腦功能和行為中確實起著重要作用。腦-腸-微生物軸是一種雙向“通訊系統”，為腸道微生物與大腦、大腦與腸道微生物的相互交流提供便利。無菌動物、微生態制劑、抗生素等多種研究方法用于研究腦-腸-微生物軸的“通訊途徑”，具體“通訊途徑”尚未完全確立，但可以肯定的是其中包括神經、內分泌、免疫和代謝多條途徑。腸道菌群在情緒、認知和內臟痛方面發揮重要作用[1-3]。對微生物-大腦相互作用認知不斷更新，這也有助于對個體變化提出新見解，對抑郁癥、自閉癥、精神分裂癥這一系列神經精神疾病的治療提供新思路。本文將對腸道微生物與神經精神疾病的最新研究進展進行綜述。

1 抑郁癥

抑郁癥是最常見的精神疾病之一，其特點是情緒低落、缺乏生活樂趣和各種生理癥狀如食欲、睡眠和性欲的改變，患者經常出現自殺和自殘情況。現已發現抑郁癥與腸道菌群有關[4]，因此，益生菌或益生元成為抑郁癥的潛在治療手段[5]。抑郁癥生物標記物為下丘腦-垂體-腎上腺軸，這是人類的主應力軸，相關研究證明腸道微生物對該軸有較大影響[6,7]。動物模型研究表明，當有抑郁樣行為出現時，其腸道微生物菌群也發生了相應變化，這對研究人類抑郁癥與腸道微生物群的相關性有很大啟發[6]。

有研究人員分析了46例抑郁癥患者和30名健康對照者的糞便樣本，結果發現急性抑郁癥患者腸道中擬桿菌、變形菌、放線菌水平較高，而厚壁菌門水平顯著降低，普拉梭菌與抑郁癥狀的嚴重程度之間呈負相關[4]。雖然許多臨床前研究證明益生菌對抑郁癥有很好的治療作用，但目前抗抑郁藥的靶向目標仍然是大腦五羥色胺和去甲腎上腺素系統，益生菌仍沒有投入到抑郁癥的治療中去[5,8]。目前，研究人員正著手于米諾環素對抑郁癥的治療研究[9]，米諾環素對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌以及小膠質細胞都有作用。這一研究成果將證明以腸道微生物群作為抑郁癥的靶向治療目標是否更富成效。對石化工人進行調查評估顯示，多攝入益生菌有助于減少悲傷情緒以及負面想法，經常攝入富含益生菌的酸奶或服用益生菌膠囊有助于消除焦慮、壓抑，并有抗抑郁的作用[10]。

2 自閉癥

自閉癥是一種神經發育障礙性疾病，其患病率呈上升趨勢。患者主要表現為語言學習障礙以及缺乏社交能力。高達70%的患者并發胃腸道癥狀，因此認為該疾病也與腦-腸軸紊亂有關[10]。Patterson等人通過動物實驗證明腸道微生物群失調會導致神經發育障礙，從而誘發行為和生理異常如自閉癥[11]。他們發現母體免疫激活動物模型存在胃腸道屏障的缺陷和腸道微生物群的改變，給予口服脆弱擬桿菌治療后，其腸道通透性得到改善，表現出的異常行為也有所改善。此外，異常動物的代謝產物會對正常動物產生影響，當給予脆弱擬桿菌治療后，這些代謝產物會明顯減少。產前使用情緒穩定劑丙戊酸鈉是自閉癥的一個主要誘發因素，de Theije等人研究證明，將小鼠模型暴露于丙戊酸鈉，會產生自閉癥樣行為變化，并且同時發生腸道菌群的改變[12]。

現在已經可以利用測序技術對自閉癥患者的糞便菌群進行研究。Tomova等人對斯洛伐克兒童腸道菌群進行了測序，研究發現自閉癥兒童糞便菌群有顯著性差異[13]。自閉癥兒童腸道菌群測序顯示擬桿菌屬/硬壁菌屬比例顯著下調，乳酸桿菌屬數量上調。脫硫弧菌屬數量有小幅升高，并且與自閉癥癥狀嚴重程度有關。對自閉癥兒童給予富含益生菌的飲食后，擬桿菌屬/硬壁菌屬比例以及脫硫弧菌屬數量趨于正常。

目前對于自閉癥與腸道菌群關系的研究仍然缺乏大型綜合性研究[3]，自閉癥與腸道菌群的關系也陷入了先有雞還是先有蛋的爭論中。另外，由于自閉癥具有異質性，微生物在疾病的病因和治療中起到的確切作用還需要進一步研究證實。

3 腸易激綜合征

腸易激綜合征是最常見的胃腸道疾病，患病率約為10%。其特征為腹痛或不適以及排便習慣發生改變。腸易激綜合征是一種內臟疼痛綜合征，其病理生理機制尚待闡明，現在認為與腦腸軸紊亂有關。血漿中炎性細胞因子的增加與腸道屏障功能的改變有關[14]。腸道屏障功能的改變會導致“漏腸”和炎癥分子（如脂多糖）進入血流[15]。利用母體分離模型對腸易激綜合征進行研究，發現腸道菌群的改變同時伴隨炎癥表型改變。

腸道菌群可分為管腔型和粘膜型[16]。一般認為腸易激綜合征患者腸腔菌群和粘膜菌群的組成發生改變，其菌群組成可能根據腸易激綜合征的亞型而有所不同，而與患者的表型無關。然而，用不同的方法進行研究所得的結論卻相互矛盾。但總的來說還是達成了一種共識，腸易激綜合征患者腸道微生物種群的多樣性明顯降低。造成研究之間結論沖突的原因可能涉及以下幾點：表型取樣不足，糞便取樣時間點單一，測序技術甚至生物信息學方法的差異。顯而易見的是許多腸易激綜合征患者對益生菌有反應[17]。研究表明，以安慰劑作為平行對照組，嬰兒雙歧桿菌為實驗組，結果發現益生菌治療效果優于安慰劑，該應答與促炎細胞因子的減少有關[18]。腸道微生物的變化是腸易激綜合征的一個關鍵特征，這些臨床試驗為這一觀點提供了最有力的證明。

4 帕金森病、阿爾茨海默病和認知障礙

帕金森病通常是一種老年性疾病，其特征是黑質紋狀體多巴胺能通路退化與運動異常。研究表明，由于α-突觸核蛋白的影響，腸神經系統也與帕金森病有關。帕金森病患者腸道功能的改變（主要表現為便秘）可先于運動癥狀出現[19]。

對帕金森病患者的腸道菌群進行測序研究，選擇72例患者和72例對照組的菌群進行焦磷酸測序，結果表明患者腸道內普雷沃氏菌屬水平明顯降低[20]。腸桿菌群的水平與姿勢不穩和步態困難的嚴重程度呈正相關。研究人員指出他們的研究并沒有解決腸道菌群與疾病核心特征之間的時間和因果關系。盡管有些人認為微生物移植可能有益于病人，但目前還沒有確鑿的證據，益生菌對照試驗也沒有相關報告出現。

阿爾茨海默病和血管性癡呆是西方國家老齡化人口認知功能下降的最常見原因。對老年療養院認知障礙患者的研究表明，其糞便中微生物譜明顯變窄[21]。因此，目前有觀點認為健康老齡化與腸道微生物多樣性有關[22]。

大腦的海馬區在信息加工和記憶儲存中起著重要作用：長時程突觸增強（LTP）是海馬認知事件的生理過程。對嚙齒類動物的研究表明，LTP在中年時開始下降，但在老齡化動物中最為顯著。VSL#3益生菌合劑包含八種革蘭氏陽性菌。當老年動物給予VSL#3益生菌合劑和安慰劑處理后發現，對照組中放線菌屬和擬桿菌屬數量明顯下降，而益生菌合劑組中放線菌屬和擬桿菌屬數量有所提高。LTP會隨著年齡增長有所衰減，VSL#3益生菌合劑會延緩LTP的衰減。此外，VSL#3益生菌合劑處理后的老年動物大腦中小膠質細胞激活減少，腦源性神經營養因子增加，炎癥和神經元可塑性相關基因的表達發生改變[23]。另有研究表明，長雙歧桿菌1714對壓力敏感小鼠的認知產生積極的影響[10]。

對阿爾茨海默病患者的腸道微生物群仍然缺乏詳細的分析[24]。然而，2型糖尿病（阿爾茨海默氏病的危險因素之一）患者的腸道菌群確實發生了改變，但這種改變是否在阿爾茨海默病中起重要作用仍是一個懸而未決的問題[25,26]。

5 結論

目前，腸道微生物和大腦之間的通信機制仍有待闡明。人們普遍認為腸道菌群影響情緒和認知等心理過程。根據大量動物實驗可以推測腸道微生物群的改變會對一些精神神經疾病產生重要影響，但并未在人體得到進一步證實。目前為止，還未有證據表明微生物對精神類疾病的治療作用，唯有腸易激綜合征的臨床表現可通過微生物治療進行改善。未來的工作必須著手于將那些從動物工作中得到的數據轉化在人類身上。

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