早期胃癌篩查指標的研究進展

席小霞 劉進進

（河南中醫藥大學第一附屬醫院消化內科，河南 鄭州 450000）

我國是胃癌的高發國家，目前胃癌患者約占全世界的一半，進展期胃癌的5年生存率低于30%[1]。若能準確地診斷出早期胃癌，可使早期胃癌患者的5年生存率達90%，明顯高于進展期胃癌。然而，目前我國的早期胃癌診斷率低于10%，遠遠低于韓國（50%）和日本（70%）[2]。因此，早篩查、早診斷、早治療是提高胃癌患者生存率的關鍵。由于胃癌起病隱匿，大多數胃癌患者早期無明顯臨床癥狀，僅表現為上腹不適、反酸、噯氣、食欲減退等非特異性的消化道癥狀，通過調節飲食或服用抗酸藥等緩解癥狀而進一步忽視身體健康狀況。目前早期胃癌的診斷主要依靠胃鏡和病理活檢等檢查手段，然而患者的就診率低、胃鏡的昂貴、操作者經驗、取材的受限限制了這一技術的應用。近年來，早期胃癌的篩查指標成為研究熱點。本文就早期胃癌的篩查指標從內鏡檢查、血清學檢查、基因、有機化合物檢測等方面作一綜述。

1 內鏡檢查

胃鏡檢查是目前篩選早期胃癌最重要的手段，胃鏡加病理活組織是診斷早期胃癌的金標準[3]。近幾年內鏡的應用得到了迅速的發展，尤其是放大內鏡、色素內鏡、窄帶成像技術、超聲內鏡等的出現大大提高了早期胃癌的診斷率。目前的電子放大內鏡放大倍數可達100倍左右，可以更好地觀察胃黏膜的細微結構和微血管形態，有助于發現微小的病灶[4]。色素內鏡是應用染色劑對胃黏膜染色，使病變部位與周圍黏膜對比更加強烈，輪廓更加清晰[5]。窄帶成像技術（narrow band imaging，NBI）能夠強調血管和黏膜表面的細微結構，有助于發現病變，并確定病變范圍及血管分布[6]。超聲內鏡（endoscopic ultrasound，EUS）利用超聲探頭輔助內鏡診斷，可觀察到早期淋巴結有無轉移和癌腫的浸潤程度，為早期胃癌的診斷提供了有價值的檢查方法[7]。然而內鏡的不足之處在于患者的依從性差、檢查過程中痛苦、費用高等因素，限制了胃鏡大規模地篩查早期胃癌患者。

2 血清學檢查

2.1 胃蛋白酶原（pepsinogen，PG） 人胃黏膜主要含有兩種天冬氨酸蛋白酶，根據免疫原性不同分為PGⅠ和PGⅡ。PGⅠ主要由胃底腺主細胞和頸黏液細胞分泌，PGⅡ主要由胃體和胃底黏液泌酸腺主細胞分泌，此外還有胃竇幽門腺也可分泌。胃黏膜組織發展為癌前病變或者胃癌時，胃蛋白酶發生基因突變，以致胃黏膜失去分泌PGⅠ的功能，PGⅠ含量減少，由于PGⅡ由多種細胞分泌，其含量相對穩定。PGⅠ濃度和（或）PGⅠ/PGⅡ的比值下降對萎縮性胃炎有提示作用，PGⅠ濃度≤70μg/L且PGⅠ/PGⅡ≤3.0通常作為診斷萎縮性胃炎的指標[8]。PGⅠ濃度≤70μg/L且PGⅠ/PGⅡ≤7.0通常作為我國胃癌高發地區早期胃癌的篩查指標。但需要注意的是當PGⅠ濃度和PGⅠ/PGⅡ比值正常時也可提示胃黏膜萎縮病變部位在胃竇[9]。

2.2 胃泌素-17（gastrin-17，G-17） 血清G-17主要是由胃竇G細胞合成、分泌，可反映胃竇黏膜萎縮情況[10]。李林等[11]研究指出胃泌素對胃腫癌細胞的生長、轉移、惡化起到了一定到作用。Kang等[12]研究表明胃癌患者血清胃泌素G-17明顯增高，可作為早期胃癌篩查指標之一。

2.3 基質金屬蛋白酶9（matrixmetalloproteinase9，MMP-9） 近年來發現了一類鋅離子依賴性內肽酶，即基質金屬蛋白酶 (MMPs)能夠有效地降解基底膜和細胞外基質。已有較多的臨床研究發現MMPs家族在腫瘤的侵襲和轉移發展過程中起重要作用[13]。MMP-9是MMPs家族中的主要成員，胃癌患者體內MMP-9的表達水平與腫瘤體積、浸潤深度、淋巴結轉移以及臨床分期存在相關性，同時胃癌組織MMP-9過表達的患者淋巴結轉移顯著較早，腫瘤的浸潤深度較大，且患者預后大多不良[14]。

2.4 熱休克蛋白（HSP） 熱休克蛋白是一組高度保守的蛋白質，近年來的研究表明HSP在多種腫瘤組織中過表達，與腫瘤的生長和分化、抵抗細胞凋亡和不良預后均有著密切的關系。其中HSP60目前最受關注，認為癌細胞產生的HSP60釋放至循環系統，致使外周血中HSP60呈高水平，外周血中HSP60對早期診斷胃癌有重要的臨床意義[15]。李桂青等[16]研究顯示HSP60在正常胃黏膜組織中低表達而在胃癌組織中高表達。張占東等[17]研究發現胃癌組織中HSP-60、-90和-27的陽性表達率分別52%、48%和52%，其中HSP-90是胃腺癌的獨立預后指標。

2.5 白介素-11白介素-11屬于造血因子超家族gp130家族，主要來源于間質細胞和骨髓基質細胞，研究[18]顯示IL-11與腫瘤的發生密切相關。IL-11作為STAT3信號通路的上游因子，而STAT3信號通路是胃癌發生中最重要的炎性信號通路之。IL-11與其特異性受體結合，誘導gp130的同源二聚化，而后激活STAT3信號通路，促進了胃癌的發生發展[19]。徐峰等[20]首次比較了IL-11在早期胃癌和胃炎之間的表達特異性，結果顯示IL-11在早期胃癌組中顯著高于胃炎組，提示IL-11與胃癌的發生存在一定的關系。

3 基因檢測

3.1 微小RNA miRNA是一類參與基因轉錄但不編碼蛋白質的一類單鏈小分子RNA，主要通過調節轉錄因子在轉錄及轉錄后水平調節基因的表達[21]。有研究表明miRNA可以在血液中穩定存在，miRNA通過調控癌基因和抑癌基因影響細胞的增殖、分化、凋亡[22]。如miR-21的過度表達通過調控抑癌基因RECK來促進胃癌細胞的快速增長并增強其侵襲力[23]。Peng等[24]研究發現胃癌患者中miR-191過度表達，而在健康人中低表達，提示miR-191在早期胃癌的診斷中可能有很高的敏感性。Song等[25]研究發現血清中miR-221、miR-376、miR-774可區分胃癌患者和健康者，其敏感度和特異度分別為58.8%和82.4%。

3.2 DNA定量分析 正常人細胞內DNA含量或染色體倍數（通常為二倍體）相對穩定，大約為7 pg。在多數情況下惡性腫瘤細胞染色體數目和DNA含量均增加。因此，DNA定量分析可作為早期腫瘤的判斷提供了理論基礎。任本等[26]對早期胃癌和癌前病變的胃黏膜組織進行了DNA定量分析，發現重度不典型增生，輕、中度不典型增生的異倍體檢出率分別為52.17%、8.33%。郭建文等[27]對早期胃癌標本進行DNA定性分析發現DNA異倍體隨著組織病理分級的增高而增高，低度、中度、重度惡性異倍體率分別為45.5%、92.3%、98.4%。因此腫瘤惡化程度越高，DNA異倍體數目隨之增加。

3.3 胃組織鈉氫交換蛋白檢測 鈉氫交換蛋白1(NHE1)是一種跨膜蛋白，廣泛存在于真核細胞中，具有調節細胞內 pH的作用。研究表明H+和酸性環境在腫瘤的發生發展過程中起到了至關重要的作用，腫瘤在酸性環境中新陳代謝更加旺盛，惡性增值的速度加快[28]。進一步研究顯示這一現象的出現與NHE1的mRNA的高表達有關，使得腫瘤細胞的H+-Na+交換加快，因而改變細胞外液為偏酸性而細胞內液仍保持偏堿性或中性，從而避免腫瘤細胞發生凋亡[29]。黃益領等[30]研究發現胃癌樣本組織中NHE1的mRNA表達以及蛋白的合成明顯高于正常胃黏膜組織。

4 揮發性有機物檢測

揮發性有機化合物（volatile organic compounds，VOCs）是人體呼出氣的一部分，主要包括烴類、氮烴類、硫烴類和氧烴類等，其中少部分可能與人體癌癥代謝有關（內源性VOCs），大部分隨人體呼吸排出體外（外源性VOCs）。不同的癌癥釋放不同類型和（或）不同分子量的內源性癌癥相關特異性VOCs[31]。VOCs的檢測在肺癌和乳腺癌患者相對較成熟，而在胃癌患者的研究相對較少。XU等[32]研究了37例胃癌、32例胃潰瘍和61例不嚴重的病變，使用納米傳感器、氣相色譜和質譜法進行呼出氣VOCs分析，成功區分了胃潰瘍和胃癌（其靈敏度和特異度分別是90%、89%）、早期胃癌與晚期胃癌（其靈敏度和特異度分別是89%和94%）。因此，檢測呼出氣中的VOCs并進行對其定量、定性分析，可實現對早期胃癌的預警作用。

5 結語

胃癌是臨床上一種常見的惡性腫瘤，每年大約有16萬人死亡于胃癌。目前，我國早期胃癌的診斷率低，因此提高對早期胃癌的篩選對降低胃癌的病死率有關鍵作用。為了提高早期胃癌的檢出率，應充分結合各種檢測指標（內鏡、血清學、基因以及有機化合物檢測），以實現早期胃癌患者的早發現、早診斷、早治療，爭取提高早期胃癌患者的生存率和生活質量水平。