宮頸癌疫苗應用

張力荔

【摘要】宮頸癌是女性最常見惡性腫瘤的一種，發病率和病死率均較高，是繼乳腺癌后，又一嚴重危害女性健康和生命安全的疾病。絕大多數宮頸癌是由人乳頭瘤病毒感染所致，病因明確，目前并未有有效治療辦法，因此以預防為主。筆者就宮頸癌疫苗的應用進行簡要闡述。

【關鍵詞】宮頸癌；HPV；疫苗；應用

【中圖分類號】R737.33 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.34..01

1 宮頸癌和HPV

流行病學研究已經證實，PHV感染是導致宮頸癌發病的必要因素，因此，抑制HPV感染是預防宮頸癌的最基礎的途徑[1]。

HPV是乳頭瘤空泡病毒，屬乳多空病毒科，無包膜，電鏡下觀察，呈20面體對稱結構，其衣殼蛋白主要由L1衣殼蛋白組成。HPVL1衣殼蛋白在體外的各個表達系統中均為高效表達，在大腸桿菌真核表達系統、昆蟲細胞桿狀病菌表達系統、酵母真核表達系統以及一些其他真核細胞中均有突出表現。

HPV預防疫苗主要通過體疫免疫來實現HPV感染的預防。通常，主要衣殼蛋白L1及次要衣殼蛋白L2被視為靶抗原，并借此誘發機體出現有效的局部免疫反應和高滴度的中和抗體，從而阻斷HPV的長期感染與重復感染。

2 宮頸癌疫苗的應用

目前，已經研發并使用的HPV疫苗均系類病毒蛋白顆粒疫苗（VLPs疫苗），這類疫苗充分利用L1衣殼蛋白的自身組裝的特性，具有很強的免疫原性，可使患者體內由CD4+T細胞介導的體液免疫應答得以激活，進而產生中和抗體，起到保護作用。另外，將一定的佐劑添加至疫苗當中，可增強免疫反應。二價疫苗和四價疫苗早已上市，應用比較廣泛，相關研究成果也較多，九價疫苗和其他疫苗的相關評價等還有待進一步開展。

3 HPV四價疫苗（Gardasil 4）

Gardasil 4是首個HPV預防疫苗，針對HPV16、HPV18型別的宮頸癌及HPV16、HPV11型別的尖銳濕疣。Gardasil 4是4價L1-VLP疫苗，采用釀酒酵母系統進行表達。Gardasil 4經過12次臨床試驗，對其效果和安全性進行驗證后才上市，參與實驗的人數約1.2萬例次，年齡區間為15～26歲，并進行4～5年的隨訪后揭盲，證實，Gardasil 4在對應型別的持續HPV感染、宮頸病變、宮頸原位癌中，保護率為100%（76%～100%），在病毒引發的肛門外生殖器病變中，保護率為100%（88%～100%）；且在試驗中，未出現重度安全問題及疫苗相關性不良反應或事件，且又進行后續的Ⅲ期臨床試驗，對象年齡拓展至24～45歲的女性，安全性和有效性均都得到有效證實。

4 HPV二價疫苗（Cervarix）

與Gardasil 4相同，Cervarix也是針對HPV16、HPV18型別的宮頸癌的疫苗，所利用的L1蛋白是截短自桿狀病毒-昆蟲細胞表達系統表達C端，其制備方法是通過多步層析及體外解聚再組裝，是一種均一的VLPs。Cervarix采用的是新型佐劑ASO4，是將3-去酰基脂質 A（MPL：一種內毒素的磷酸修飾物）加入到原有的鋁佐劑中，臨床證實，內毒素雖有毒素，但也能發揮良好的佐劑效應，而MPL經磷酸化改造后，其毒性會降到最低，但佐劑特性卻不會受到破壞[2]。

上市前，Cervarix經過了更大規模的臨床試驗，結果證實，該疫苗在HPV16、HPV18型別的宮頸癌中，其安全性和有效性均較高，持續感染的保護率達96%（75%～100%），相關CIN的保護率達100%（42.4%～100%）。另外，其持久性較高，接種4～5年后，仍保持98%的抗體陽性率。但由于佐劑中含有MPL，不良反應的發生率較Gardasil 4高[3]。

5 HPV九價疫苗（Gardasil 9）

Gardasil 9也是由釀酒酵母生產的HPVL1-VLPs，包含9個HPV型別，對高危型HPV16/18/31/33/45/52/58等導致的相關宮頸癌、肛門癌等、低危型HPV6/11等導致的尖銳濕疣等均有顯著的預防效果。Gardasil 9 對HPV感染的保護率由70%提升至90%，是HPV疫苗研制的重大突破。臨床實驗表明，Gardasil 9與Gardasil 4在其所針對的宮頸癌型別中的保護率相似，在其余5種型別的預防的有效率為96%，且在不同年齡組的女性間的效果均得到證實。

6 其他種類疫苗

除上述疫苗外，HPVL1五聚體殼粒也被多個實驗作為疫苗抗原，成本低、穩定性好，但產生的保護性抗體滴度較VLP低1000倍。

多肽疫苗與蛋白疫苗是以HPV12為候選抗原的疫苗，應用發展也較快，作為單獨免疫使用時，會有足量的L2型間交叉中和抗體形成，保護率較高。且L2含多個廣譜中和表位，發展為廣譜疫苗的潛能較突出，但產生的保護性滴度同樣低于L1VLPs。

7 總結與展望

宮頸癌是危害較大的惡性腫瘤，病因明確，因而疫苗的研發和應用發展態勢良好，預防效果突出，不斷有新的突破和進展。但部分疫苗在推廣上還存在一定挑戰，且宮頸癌在男性中也有傳播，疫苗的應用還存在爭議，仍需要不斷研發，并改進疫苗接種方案等，提升其保護率和適用性。

參考文獻

[1] 張菲菲，等.宮頸癌疫苗及其應用[J].中華健康管理學雜志，2013，7（4）：259-261.

[2] 常永生.宮頸癌疫苗推廣應用前景分析[J].社區醫學雜志，2014， 12（16）：78-79.

[3] 趙 超，魏麗惠.HPV疫苗的臨床應用價值[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2015，34（6）：462-466.

本文編輯：李 豆endprint