慢性阻塞性肺疾病與認知功能障礙*

楊柳易　吳運瑤　洪婷

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以慢性氣道炎癥和進行性氣流受限為特征的疾病。據全球疾病負擔研究的相關資料表明，直至2020年COPD將位居全球死亡原因的第3位，世界疾病經濟負擔的第5位[1]。COPD易引起多系統多器官功能損害，如肝、腎以及心腦血管、中樞神經系統等，其中對中樞神經系統有著明顯的影響。目前已有研究提出COPD可作為認知功能障礙的獨立危險因素[2]。據不完全統計，隨著COPD病情的發展，部分患者可出現認知功能的改變，其發生率在12%～88%[3]。同時，有研究表明兩者嚴重程度呈正相關關系[4]，然而目前COPD患者存在認知功能障礙并未引起臨床工作者的足夠關注。本文從認知功能障礙量表的選擇、COPD患者認知功能障礙的影響因素以及其發生機制和治療等方面進行歸納，以期引起臨床工作者的重視，加強COPD患者認知功能障礙的評估篩查和治療，及早發現和干預，提高患者生活質量。

1　認知功能障礙量表的選擇

認知能力是指人們對事物的構成、性能與他物的關系、發展的動力、發展方向以及基本規律的把握能力，是人們成功完成活動最重要的心理條件，其包括學習、記憶、執行、計算、理解等多個領域。當上述幾方面功能中的一項或多項受損，并影響個體的日常或社會能力，就表示存在認知功能障礙。目前，對于COPD患者的認知功能檢測常用的量表有簡易智能精神狀態檢查量表（MMSE）、擴充癡呆量表（ESD）、洛文斯頓認知功能評定測驗（LOTCA）、語言流暢性測試（VFT）、日常生活活動量（IADL）以及成套神經心理測驗等。

MMSE因其敏感性強、易操作、耗時少被廣泛應用于認知功能障礙的初步篩查，但其內容較單一，且對輕度認知功能障礙不敏感[5]。有研究認為，蒙特利爾認知評估量表（MoCA）在對于慢性阻塞性肺疾病患者認知功能障礙的檢測中比MMSE更加可靠[6]。而ESD是全世界近年來較常使用的一種量表，其內容和分項均較為詳盡，不僅在MMSE的基礎上增加了學習、抽象、結構以及年齡定向力等多方面的測試項目，并將記憶力、注意力、計算力、回憶能力進行了重新整合，故能夠比較全面、完整地反映出腦的認知功能[7]。同時，LOTCA、VFT、IADL 以及成套神經心理測驗等也用于評定認知功能。VFT可在數分鐘完成測試，并對語義記憶、執行功能、命名、注意轉移和測序提供有價值的信息[8]。有研究表明，VFT對于各種認知障礙的鑒別診斷較為敏感。

2　影響COPD患者認知功能的相關因素

2.1低氧血癥低氧血癥指血液中含氧不足，從而引起腦供血不足，長期缺氧可產生氧自由基、損害神經元、出現炎性反應以及導致神經膠質細胞活化等腦部結構和功能發生改變，引起COPD患者以注意力、記憶力及推理能力下降為主的認知功能障礙[9]。Li等[10]發現，認知功能損害的程度與低血氧飽和度呈正相關，盡管大量研究表明低氧血癥與認知功能有關。但也有部分研究表明血氧正常的穩定期COPD患者也廣泛存在明顯的認知功能障礙，所以低氧血癥不能作為認知功能障礙的獨立因素[11]。由于研究中存在著疾病的嚴重程度及評估方法的差異，目前對于低氧血癥與認知功能的關系仍無明確的結論。

2.2高碳酸血癥有研究表示，低氧血癥合并高碳酸血癥可加重COPD患者的認知功能障礙。在Ⅱ型呼吸衰竭中，二氧化碳分壓與記憶、復雜的注意力和處理信息的速度有關，而與語言、運動功能和簡單的注意力無關。傳統理論認為，潴留的CO2可進一步加重腦損傷[12]。Zhou等[13]的動物實驗研究結果表明輕中度高碳酸血癥對全腦短暫性缺血再灌注損傷具有腦保護作用，但是重度高碳酸血癥則會加劇腦損傷。因此，目前關于COPD患者高碳酸血癥與認知功能障礙的關系有待進一步的探索。

2.3炎癥慢性阻塞性肺疾病進展過程中，會伴隨著白細胞計數、C-反應蛋白水平、白細胞介素-6以及纖維蛋白原水平的升高[14]。而炎癥介質會逐步影響到微觀和宏觀的血管結構，進而引起結構變化，導致注意力、記憶力等認知功能的障礙[15]。有學者研究表示，C-反應蛋白有直接的神經毒性作用，而其他炎癥介質如IL-1、IL-6β、腫瘤壞死因子-α以及α1-抗胰凝乳蛋白酶也與認知功能障礙有關[16～17]。譚曦舒等[18]的研究表明COPD患者存在血清單核細胞趨化蛋白-1及血清淀粉樣蛋白A水平升高，兩者的升高可能是引起COPD患者認知功能障礙新的危險因素。

2.4吸煙香煙中有多種有毒化學物質，包括尼古丁、焦油及一氧化碳等，其中尼古丁對腦功能影響最大，且成癮性大。吸煙是COPD重要的誘發因素，由于尼古丁對尼古丁受體的刺激作用以及誘導腦小血管病變，可能會影響腦白質微觀結構的完整性，從而引起認知功能障礙[9]。宋泰霞等[19]研究表明吸煙是老年認知功能障礙的主要影響因素之一，陳建鴻等[20]更是進一步表明吸煙可作為COPD患者認知功能障礙的獨立危險因素。Durazzo等[21]的一項研究發現吸煙者在特定領域的認知能力，包括聽覺、推理、注意力、記憶、語言學習、信息處理速度、認知靈活性、執行能力、一般智力、沖動控制及視覺搜索速度等都劣于非吸煙者。

2.5體力活動由于年齡與疾病的因素導致COPD患者的體力活動減少。而大量研究表明體力活動是影響患者焦慮、抑郁、營養和睡眠質量等的間接因素，其在一定程度上可以改善認知功能。有學者使用VFT研究COPD患者的認知功能與體力活動間的相關性，表明體力活動對認知功能有著積極作用。然而對COPD患者來說，這二者的關系又是一個惡性循環，即認知障礙使COPD患者體力活動減少，體力活動減少又加重認知功能的損害。

3　COPD患者認知功能障礙的發生機制

由于COPD患者的認知功能受多種因素影響，目前對COPD患者認知功能障礙的發生機制仍不明確。有學者認為COPD患者認知功能障礙的一個關鍵機制是通過缺氧介導的神經損傷，長期處于低氧血癥下的腦細胞易發生變性、壞死甚至凋亡，而認知功能障礙的物質基礎正是腦細胞凋亡。此外，缺氧也可能會影響神經遞質（乙酰膽堿）的合成，從而影響認知功能。同時，有研究認為COPD患者認知功能障礙與腦結構異常有關。Dodd等[22]使用磁共振彌散張量成像（DTI）和靜息狀態功能磁共振成像（rs-fMRI）調查發現在穩定期無低氧血癥的COPD患者，整個大腦的白質完整性減少，灰質的功能性活動普遍紊亂，其可能導致認知功能障礙[6]。COPD患者的大腦結構異常的原因可能與吸煙、炎癥、低氧血癥、動脈粥樣硬化、高碳酸血癥和夜間血氧飽和度有關。

4　COPD患者認知功能障礙的治療

目前對于COPD患者認知功能障礙的治療仍處于探索階段，主要包括長期氧療、肺康復、認知功能訓練、心理護理以及合并癥的治療等。長期家庭氧療似乎會減少認知功能障礙的發生發展，但可能不能完全阻止其發展。而近期的一項研究表明，長期家庭氧療會導致COPD患者的認知功能持續惡化[23]。所以氧療在預防慢性阻塞性肺疾病引起的認知功能障礙的作用仍然是有爭議的。目前已有學者對此進行一些縱向研究，但這需要更長的隨訪期以及更多樣化的COPD患者。另外，適當的體力活動可能對認知功能有益，但其長期效果尚不明確。早期合適的心理護理干預對本病的預防與控制也是有幫助的[24]。由于COPD常反復急性發作，針對合并高血壓、糖尿病、高脂血癥的COPD老年患者，當合并癥控制不良時可進一步誘發認知功能的障礙，因此對其合并癥的治療也是相當有必要的。

5　討論

認知功能障礙是COPD患者常見的合并癥，與COPD預后、致殘率及病死率相關。而目前國內研究者對COPD患者認知功能變化的關注度仍很低，關于其具體病因及發病機制尚不完全清楚。臨床工作者對COPD認知功能障礙的評估、篩查及治療仍需做更多的努力。

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