炎癥因子對阿爾茨海默病影響的研究進展

阿爾茨海默病(AD)是老年人神經退行性疾病中最常見的疾病之一,病人的主要特征是記憶力減退、認知障礙和人格改變,嚴重影響著病人的生活質量[1]。AD有許多病理學特征,如老年斑、神經原纖維纏結、炎癥與細胞凋亡異常等[2],其中最典型的是斑塊中異常沉積的β-淀粉樣蛋白(Aβ)積聚和形成神經原纖維纏結的tau蛋白的過度磷酸化。

大腦中的炎癥反應非常復雜,很難在單一的疾病中發現它們的規律,大多是在多種復雜的疾病中相互作用,但是確切的機制目前尚未明確。越來越多的學者發現,炎癥反應參與AD的各個階段,并且不同階段的AD,其炎癥因子的分布不同,作用也相互矛盾[3]。研究表明,輕度認知功能障礙(MCI)的病人與認知正常組對比,MCI病人的腦脊液中炎癥因子,如腫瘤壞死因子(TNF)-α,白細胞介素(IL)-1、IL-6等水平明顯升高[4]。本文將對近年來多種炎癥因子對AD影響的研究進展做一綜述。

1 炎癥因子的產生

在大腦中,炎性信號上調(即神經炎癥)的特征在于星形膠質細胞和小膠質細胞的激活以及促炎介質的釋放。神經系統中約有10%的細胞由小膠質細胞構成,它們構成了神經系統抵御病原體的第一道防線。在神經系統受到創傷或者侵襲時,小膠質細胞會被激活,并發揮類似于巨噬細胞的作用,遷移、包圍受損或者死亡的細胞,隨后清除并吞噬掉細胞碎片[5],在AD病人中,以清除Aβ斑塊為主[6]。位于中樞神經系統(central nervous system,CNS)的星形膠質細胞是大腦中最豐富的細胞,參與血腦屏障,維持離子的平衡,并且為神經元提供營養[7]。活化的小膠質細胞與星形膠質細胞對AD的促炎活性與神經毒性作用也隨之增強。研究人員在AD病人的尸體以及小鼠AD模型中發現,小膠質細胞與星形膠質細胞在Aβ斑附近釋放大量的促炎細胞因子、抗炎細胞因子、趨化因子以及其他相關因子,主要包括IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、IL-18、TNF-α、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、CCL2等[8]。盡管小膠質細胞與星形膠質細胞在AD的神經炎性反應中都起作用,但他們參與的方式有所不同。小膠質細胞一般在炎癥級聯反應的起始階段發揮更強的作用,被認為是參與Aβ斑塊周圍遷移和重組的第一種細胞類型,大量的Aβ斑塊刺激小膠質細胞活化釋放TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子,有助于啟動臨近的星形膠質細胞的活化[9]。而活化的星形膠質細胞也可以通過釋放促炎因子,調節小膠質細胞的吞噬活性與分泌活性。小膠質細胞和星形膠質細胞對各種炎癥信號的協同釋放可能對AD的周圍神經元產生有害作用[10]。

2 IL

IL是由活化的巨噬細胞和白細胞分泌的小的可溶性糖蛋白(細胞因子)。本文主要介紹3種對AD有重要影響的IL。

IL-1β是神經炎癥過程中關鍵的調節劑,被認為是癡呆潛在的遺傳危險因素[11],在AD病人以及其他癡呆病人的血清、腦脊液中觀察到IL-1β均有不同程度的升高[12]。升高的IL-1β同時也能激活小膠質細胞與星形膠質細胞,以進一步誘導細胞因子和自由基產生NO導致神經毒性[13]。有研究發現,IL-1β可增加星形膠質細胞系中S100B的釋放,誘導tau蛋白磷酸化，并通過MAPK-P38途徑介導神經元纖維結的形成[14-15]。同時,Parajuli等[16]認為寡聚Aβ可誘導IL-1β成熟,導致小神經膠質細胞的神經毒性增強。

IL-6不僅是一種促炎分子,一定程度上也可以參與神經細胞的存活。在早期AD病人神經炎癥蛋白的變化中,血漿IL-6的水平明顯升高[17]。但是Kim等[18]卻發現,MCI與正常對照組之間血清IL-6的水平并無明顯差異,Bermejo等[19]也發現,AD病人的IL-6水平明顯升高,但是MCI病人并未有顯著變化,這或許是因為IL-6在MCI期的增加較為緩慢,隨著AD的進展,外周血的IL-6才逐漸顯示出明顯的變化。

IL-18是由單核細胞、巨噬細胞、神經膠質細胞等產生的一種干擾素(IFN)誘導因子,可以通過激活Th1細胞誘導IFN-γ產生[20]。IL-18可能通過誘導Aβ切割酶(BACE-1)和presenelin-1(PS-1)的表達而增加對Aβ的淀粉樣變性加工。 IL-18還可以提高細胞周期蛋白依賴性激酶5(Cdk5)和糖原合成酶激酶(GSK-3b)的水平,導致微管的tau蛋白磷酸化和分解,可能導致AD發生神經變性和細胞死亡[21]。有學者發現,輕、中度的AD病人腦脊液中的IL-18水平升高,但是嚴重的AD病人腦脊液中的IL-18水平卻呈現低水平[22]。

3 TNF-α

TNF-α是參與全身免疫炎癥的一種細胞因子,正常人血清中的TNF-α呈低水平表達,已發現的各種神經退行性疾病的腦脊液中,TNF-α都有明顯的升高,AD病人的大腦經過尸體解剖發現,TNF-α具有促淀粉樣斑塊定位的功能[4]。然而,最近的一項薈萃分析發現,兩者之間并未存在明顯的差異[23]。這部分爭議可能是源于樣品采集缺乏標準化和外周血清中TNF-α的濃度很低(例如血清值在0～4 pg/mL),可能阻礙了研究人員的重復測量。早期學者研究表明,TNF-α刺激Aβ合成,并且促進神經元的丟失,抑制小膠質細胞吞噬Aβ[24],但是最新研究表明,TNF-α可以通過降低腦內皮細胞系中的細胞朊病毒蛋白水平來減少Aβ的積累,對AD有一定的積極作用[25]。突觸結構和功能缺陷可能是AD認知障礙的基礎。Cavanagh等[26]通過在淀粉樣變性病之前使用TNF-α抑制劑XPro1595抑制TNF-α，可預防小鼠AD模型中的突觸缺陷,對AD有積極作用。

4 IFNs

IFNs是因為其能對病毒的復制能力產生“干擾”而命名,與宿主感染、疾病的各種免疫調節功能有關。IFNs一般分為兩種不同類型:即由IFN-α與IFN-β組成的Ⅰ型干擾素和由IFN-γ組成的Ⅱ型干擾素[27]。IFNs激活巨噬細胞并誘導B細胞表達免疫球蛋白,導致T細胞應答的改變，也可以通過激活多種信號轉導途徑而表達其促炎特性,如經典的Janus相關激酶(JAK)和信號轉導和轉錄激活因子(STAT)途徑(JAK-STAT)[28]。

研究發現,輕度AD和MCI病人與正常對照組病人相比,腦脊液中的IFN-γ呈現同等程度的增加,并且該試驗還表明,增加的IFN-γ在晚期的AD病人中表達并不明顯[29]。有學者在三重轉基因小鼠中發現了關于使用IFN-γ處理后的矛盾性的結果:海馬中促炎因子水平升高,Aβ的蓄積程度更高,但磷酸化tau蛋白的水平下降,神經突觸的活性增加[30]。關于IFN-γ的相互矛盾的數據,需要進一步的研究來確定其在AD進展中的作用。Taylor等[31]通過監測APP/PS1造模小鼠的Aβ對IFN-α和IFN-β的反應發現,Aβ可以通過Tyk2/Stat-3途徑誘導IFN-α和IFN-β表達,并且激活小膠質細胞與促炎因子的產生。通過去除神經元中的IFN-α受體可以減緩Aβ誘導的神經毒性,表明可以通過抑制IFN-α受體來預防AD的進展。

5 趨化因子

趨化因子的本質是一種小型肝素結合蛋白,可以吸引白細胞對炎癥或者損傷部位產生免疫應答而得名,是神經炎癥效應的重要介質。研究人員已證實AD病人與正常人之間血清、腦脊液和腦組織中趨化因子及其受體水平存在顯著差異[32]。迄今為止,已發現超過50種趨化因子,并根據N端半胱氨酸殘基的數目和間距分為四個家族:CXC(α),CC(β),CX3C(δ)和C(γ)。

CX3CL1是CX3C家族中唯一的成員,由單核細胞、T細胞、NK細胞以及幾種CNS細胞分泌。在CNS中,CX3CL1主要在海馬神經元中表達,在星形膠質細胞中表達較少,小膠質細胞不表達CX3CL1[33]。CX3CR1是CX3CL1的受體。有學者認為,AD病人中Aβ的沉積是由于小膠質細胞攝取原纖維Aβ的能力增強以及CX3CL1通過CX3CR1信號傳導降低了小膠質細胞的吞噬作用[34]。AD中CX3CL1的表達顯著下降,與AD嚴重程度呈負相關。CX3CL1/CX3CR1可通過直接或間接調節神經元受體,通過控制炎性細胞因子釋放和突觸可塑性及認知功能來調節小膠質細胞的活化。因此,靶向CX3CL1和(或)CX3CR1可為治療AD提供新的機會。

CCL2是MCPs中的一員,可以在創傷、感染、缺血后募集單核細胞對組織產生損害。Aβ可以在體內外培養的星形膠質細胞與小膠質細胞中誘導產生CCL2,過量的CCL2可以調節其他炎癥介質如IL-8、NO等,從而觸發炎癥級聯反應。CCL2/CCR2誘導單核細胞分化為小膠質細胞,使其通過血腦屏障從血液中進入大腦,從而進一步擴大AD的神經炎癥[35]。在MCI與AD病人早期,腦脊液中的CCL2與外周血清中的CCL2均增加,在AD病人晚期,腦脊液中的CCL2依舊保持高水平,而外周血中的CCL2表達降低。因此高水平的CCL2可以作為AD早期的生物標記物。

6 總結

AD是一種復雜的神經退行性疾病,多種炎癥因子如IL、TNF、IFN與趨化因子等被認為在AD的發病機制中發揮了重要的作用,導致神經損傷、小膠質細胞和星形膠質細胞的活化與細胞凋亡。不同的炎癥因子在AD進展的不同階段,腦脊液與外周血清中的含量也不同,并且許多學者的研究結果相互矛盾。因此,為了研究炎癥因子與AD之間的相互作用,需要進一步通過大樣本研究來闡明它們的作用機制,為炎癥因子作為AD治療的靶向治療策略進一步提供參考。