同型半胱氨酸水平與阿爾茨海默病相關(guān)性的研究進展

阿爾茨海默病(AD)是一種在老年人群中常見的慢性、進行性以認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,是老年癡呆最常見的類型。多項流行病學(xué)研究表明同型半胱氨酸(Hcy)不僅是冠狀動脈疾病、腦梗死、心血管病以及外周血管疾病的獨立危險因素[1],高Hcy血癥也可以通過誘導(dǎo)腦血管病變影響大腦認(rèn)知功能,與AD的發(fā)生密切相關(guān),是AD發(fā)生的一個重要的獨立危險因素,并且血漿Hcy水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[2-3],本文就Hcy與AD的相關(guān)性作一綜述。

1 Hcy的生化特點

一般健康成人體內(nèi)Hcy的合成與分解處于一個動態(tài)平衡,血漿Hcy濃度維持在5～15μmol/L,當(dāng)血漿Hcy濃度>15μmol/L時即為高Hcy血癥,根據(jù)血漿Hcy濃度升高的程度將高Hcy血癥分為輕度(15～30μmol/L)、中度(30～100μmol/L)、重度(>100μmol/L)高Hcy血癥。

2 Hcy與AD相關(guān)性的研究

Bell等[4]研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平與抑郁癥病人的認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān),Hcy通過氧化應(yīng)激等途徑損害病人認(rèn)知功能,目前Hcy已成為人們廣泛關(guān)注的熱點氨基酸。大量研究表明,人體血漿高Hcy水平是多種心血管疾病及神經(jīng)系統(tǒng)病變的危險因素,尤其對大腦的認(rèn)知功能有很大影響[5-6]。Seshadri等[7]通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)血漿中Hcy水平與AD的發(fā)生有關(guān),血漿中Hcy水平升高2倍以上即為AD的獨立危險因素。AD病人血漿Hcy水平明顯高于健康對照組[8],通過人為干預(yù)增加AD病人血漿葉酸、維生素B12水平,其認(rèn)知功能下降速率較前減慢,尤其對于輕度高Hcy血癥病人效果顯著[9],說明葉酸和維生素B12可通過降低血漿Hcy水平改善AD病人病情,對臨床治療具有重要意義。

3 Hcy誘導(dǎo)AD發(fā)生的可能機制

3.1 損傷血管內(nèi)皮 Hcy對血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用表現(xiàn)為Hcy使谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶活性降低,脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和氧自由基產(chǎn)生增加,抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞分解過氧化氫,降低內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化能力,減弱內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng),破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu),導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙;Hcy通過氧化產(chǎn)生過氧化氫和超氧陰離子等活性氧,一方面使一氧化氮的生成減少和生物利用度降低,引起血管舒縮功能紊亂,另一方面氧化低密度脂蛋白膽固醇,增加泡沫細(xì)胞,使血管內(nèi)壁增厚;Hcy還可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和激活促凝血因子,使血小板黏附、聚集,血液高凝,進而促進血栓形成。Hcy損傷血管內(nèi)皮對微循環(huán)有一定的影響,使大腦血流灌注不足,阻礙葡萄糖和氧氣的運輸,影響神經(jīng)細(xì)胞生物合成以及突觸神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞,Hcy通過上述機制影響神經(jīng)系統(tǒng)血液供應(yīng),損傷大腦認(rèn)知功能,并引起AD病理性病變。

3.2 對神經(jīng)元的氧化應(yīng)激損傷 氧化損傷在AD的發(fā)生中具有重要作用,Hcy通過抑制谷胱甘肽過氧化物酶活性,減少組織中各類維生素的含量,從而降低組織的抗氧化能力。Oulhaj 等[10]研究結(jié)果顯示Hcy可通過引起甲硫氨酸氧化應(yīng)激從而影響AD。細(xì)胞內(nèi)氧化還原電位調(diào)節(jié)Hcy在細(xì)胞內(nèi)的代謝,Hcy通過氧化破壞細(xì)胞內(nèi)氧化還原電位,氧化損傷細(xì)胞。血漿高Hcy水平能加強氧化應(yīng)激,損傷DNA,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性。Hcy本身的巰基即可引起氧化損傷,產(chǎn)生過氧化氫等活性氧,使神經(jīng)細(xì)胞處于氧化損傷狀態(tài)。血漿中高水平的Hcy還可抑制神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的甲基化反應(yīng),引起DNA損傷,誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

3.3 加強β-淀粉樣蛋白(Aβ)的神經(jīng)毒作用 Aβ沉積形成的老年斑是AD的特征性病理改變之一,參與AD的發(fā)生發(fā)展。AD動物模型研究顯示,Hcy與腦內(nèi)Aβ水平顯著相關(guān),Aβ的精氨酸上胍基能與Hcy本身所含的巰基結(jié)合,促進Aβ的折疊、聚集及沉積。Miwa 等[11]研究發(fā)現(xiàn)Hcy能誘導(dǎo)Aβ前體蛋白裂解酶的基因表達(dá),從而加重其神經(jīng)毒性。Hcy不僅可引起海馬神經(jīng)元的凋亡,還可加強Aβ的神經(jīng)毒性作用。Aβ與Hcy協(xié)同作用可引起神經(jīng)元的不可逆性氧化損傷,其機制是高水平的Hcy導(dǎo)致S-腺苷甲硫氨酸(SAM)缺乏,甲基供體減少,胸腺嘧啶和嘌呤修復(fù)DNA損傷的能力減弱,神經(jīng)細(xì)胞對Aβ所致細(xì)胞死亡更敏感,造成不可逆的損傷甚至引起細(xì)胞死亡[12]。

3.4 磷酸化tau蛋白 tau蛋白是細(xì)胞內(nèi)的一種微管相關(guān)蛋白,能促進微管蛋白聚合,穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu),維持神經(jīng)元的正常功能。各種原因引起tau蛋白過度磷酸化會影響tau蛋白的正常生理功能,神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性被破壞,使tau蛋白相互纏繞,并沉積在神經(jīng)元胞漿中,形成神經(jīng)元纖維纏結(jié),是AD的特征性病理改變之一,在AD的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。Hcy一方面通過細(xì)胞內(nèi)N-甲基-D-天冬氨酸受體引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載,使tau蛋白過度磷酸化；另一方面高水平的Hcy會引起SAM減少,進而引起蛋白磷酸酶活性降低,抑制tau蛋白去磷酸化。

綜上所述,血漿Hcy水平與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),亦與AD病人認(rèn)知功能減退程度存在一定的相關(guān)性,Hcy是AD發(fā)生的一個獨立危險因素。Hcy通過損傷血管內(nèi)皮、氧化應(yīng)激損傷神經(jīng)元、加強Aβ的神經(jīng)毒作用以及磷酸化tau蛋白等途徑在AD發(fā)生發(fā)展的各個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。Hcy與AD相關(guān)性的研究為AD的早期診斷以及評估病情提供重要參考依據(jù)。臨床上通過定期檢查血漿Hcy水平對判斷AD病人的病情具有重要意義。