生活方式與阿爾茨海默病關系的研究進展

阿爾茨海默病(AD)是癡呆最常見的類型,好發于老年人群,是一種進行性神經退行性疾病。其主要病理特征是β-淀粉樣蛋白(Aβ)異常沉積、海馬區神經元減少,尤其是 Aβ對神經元的毒性作用為其主要的致病因素之一[1]。AD 的具體病因不詳,且目前臨床上針對AD 的藥物治療并未取得顯著效果。近年來,有關AD 的危險因素與保護因素的研究逐漸增加,其中以運動鍛煉、飲食習慣、代謝綜合征、肥胖、吸煙為研究重點。本文對有關AD 與生活方式關系的最新研究進展進行綜述,為如何緩解臨床癥狀、延緩病情進展提供參考。

1 運動鍛煉與AD 的關系

規律的運動鍛煉被公認為健康生活方式中不可或缺的一部分,運動對AD臨床癥狀的緩解以及疾病的預后都有很大的益處。因其具有簡單易行、安全經濟等優勢,在AD 的非藥物治療中備受人們的關注。

1.1 有氧運動對AD的影響 有氧運動是指人體在氧氣充足的情況下進行體育鍛煉。包括腳踏車訓練、慢跑、徒步、游泳、健身操等[2]。郭春陽等[1]研究證明 8 周的有氧運動訓練可激活AD 模型大鼠海馬神經元腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路和自噬,進而改善大鼠的記憶能力、減少其海馬 CA1 神經元損傷數量。劉濤等[3]的研究也證實了有氧運動的上述作用,不過他們認為長期適宜的運動之所以可以保護海馬區域的神經元,可能是通過提高體內重要的過氧化物酶(如超氧化物歧化酶)的活性,降低丙二醛的沉積這一機制來實現的。徐波等[4]發現大鼠的有氧跑臺運動能抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的基因表達水平,進而可以有效抑制β-淀粉樣前體蛋白和 tau 蛋白的基因表達水平。運動可以減少 Aβ在腦內過度沉積、抑制 tau 蛋白的異常磷酸化、增強機體清除自由基的能力[5],從而抑制AD 的發病,延緩AD 的進行性發展,同時還可以改變AD 大鼠的認知、學習能力。相關的臨床調查和系統評價也表明有氧運動可以提高輕、中度AD 病人的日常生活能力和記憶能力,同時還能改善病人的精神癥狀以及認知功能的衰退[6-7]。因此,有氧運動能夠明顯改善AD 病人的認知功能衰退、學習記憶能力下降、以及他們所存在的精神癥狀,延緩疾病的進展,有利于改善病人的預后。

1.2 平衡運動對AD的影響 AD 病人大多為年邁的老人。世界衛生組織建議:對于≥65歲的老年人,每周最好要進行≥ 3 d的平衡能力鍛煉和預防跌倒的活動。杜遠等[8]在他們的臨床試驗中,對干預組使用平衡以及認知能力雙重任務模式訓練,結果顯示,與對照組比較,干預組經過為期 6 個月的訓練,他們的認知能力有了顯著提高,在平衡控制方面失衡減少,而對照組則表現為失衡增多。綜上所述,AD 病人的平衡能力可能會隨著疾病的進展而逐漸下降。進行規律的平衡運動,病人的平衡能力可以得到顯著提高,這也就意味著,AD 病人的跌倒發生風險將會明顯減少,從而避免AD病人生活中不必要的意外發生。

2 飲食習慣、肥胖、代謝綜合征(MS)與AD

2.1 飲食習慣與AD 牛利等[9]將48只SD大鼠隨機分為2組,其中高糖高脂組在經過為期12個月的高糖高脂飼料喂養后,出現了糖代謝異常、高甘油三酯血癥、異常脂蛋白血癥以及胰島素抵抗等一系列MS表現。其海馬Aβ、tau蛋白較對照組明顯增高,腦組織有明顯的炎性浸潤，小膠質細胞活化明顯。這表明高糖高脂飲食可促進代謝綜合征與AD的發生、發展。近年來,地中海飲食逐漸受到許多注重健康人士的親睞。這種飲食以簡單、清淡著稱,富含膳食纖維與維生素。不僅可以均衡健康、控制體質量、預防動脈粥樣硬化,還可以降低許多慢性病的發病風險。新鮮蔬菜、水果富含強有力的抗氧化劑維生素C、微量元素以及食物纖維,可以降低血管氧化作用,減少AD的發生[10]。高水果攝入率可以降低AD的發病率[11]。研究表明,B族維生素、維生素E以及二十二碳六烯酸(DHA)不僅能維持大腦功能、提高記憶力,對于年齡增長所引發的認知功能障礙也有幫助[12]。

2.2 肥胖與AD 世界衛生組織認為,肥胖是人體過剩能量轉化為多余脂肪并積聚在體內的一種狀態。體質量指數(BMI)≥30 為肥胖,BMI 多用于評價全身性肥胖,而腰圍和臀圍比多用于評價中心性肥胖。與全身性肥胖相比,中心性肥胖對老年人身體健康的破壞性更大。中心性肥胖與認知功能障礙呈正相關[13]。不同年齡段的肥胖對人體的影響也不同。Laitala 等[14]的研究表明，中年時期肥胖或者超重將增加老年期患輕度認知功能障礙(MCI)及AD 的風險。同時也有人認為老年期肥胖不僅沒有增加AD 的風險,反而是認知功能的保護因子,有利于降低AD 發病的風險[15]。中年肥胖是AD 的危險因素,而在老年肥胖可能并非如此,尚需通過進一步的前瞻性、多種族、多年齡段研究才能得出較為客觀的結論。

2.3 MS與AD的關系 MS是指人體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂,從而導致一組復雜的代謝紊亂癥候群,是多種心腦血管疾病以及糖尿病的危險因素。MS 可促進老年人腦動脈硬化、狹窄、閉塞形成,進而造成腦細胞缺血缺氧,臨床上常表現為記憶及其他認知功能喪失,最終將導致老年人癡呆或AD的發生。老年人的腦組織結構本身已隨著年齡的增長逐漸退化,如果再并發MS,AD的發生風險將增加2～3 倍。

AD病人中,隨著Aβ沉積增加,將競爭性結合胰島素降解酶(IDE),導致拮抗胰島素作用增強,從而加重胰島素抵抗。而胰島素抵抗引起的高胰島素血癥,也競爭性結合IDE,從而導致IDE 的活性下降,使腦組織 Aβ降解和清除率減少,促進AD的發生。GSK-3β是 tau 蛋白異常磷酸化的關鍵酶,正常情況下,胰島素可以抑制 GSK-3β的活性,但腦組織中的胰島素抵抗可導致 GSK-3β的活性增高,使 tau 蛋白過度磷酸化[16]。因此,降低外周的高胰島素血癥和增加腦組織中的胰島素水平對AD 病人有益[17]。

不良的飲食習慣、肥胖、MS三者存在著某些必然的因果關系,而這三者都將直接或間接增加AD 的發病風險。

3 吸煙與AD 的關系

吸煙是腫瘤、心血管疾病、腦卒中等慢性疾病的明確危險因素[18]。但也有大量的流行病學研究發現,吸煙與AD之間具有負相關關系。吸煙可能通過以下途徑對AD起到保護作用:首先,煙草中的尼古丁成分對中樞神經系統有興奮作用;其次,尼古丁能抑制 Aβ轉化為β淀粉樣纖維,并降解已形成的β淀粉樣纖維,從而保護神經元[19]。 鄧娟等[20]在給予AD大鼠吸煙 12 周后,通過穿梭箱實驗和 Morris 水迷宮實驗檢測AD大鼠的學習記憶能力,結果提示吸煙加重了主動、被動回避能力,以及大鼠的空間探索能力。吸煙后AD 大鼠海馬組織的 p38 陽性細胞增多,蛋白表達上升,還提高了β淀粉樣肽誘導的大鼠海馬組織 tau 蛋白磷酸化水平,增加了 tau 蛋白含量。在 2011年的實驗中,他們觀察到吸煙后海馬組織神經元損傷明顯加重,結果均表明吸煙會加重認知功能的損害[21]。

總之,AD 的發病并不是由于單一因素導致的,它的預防應該從多維度、全方面入手。一定強度的規律運動鍛煉、地中海飲食習慣、控制體質量、戒煙等一系列健康的生活方式之間應該相互協調、相互配合才能更好地起到防范AD 發生的作用。