中西醫診治肝硬化腹水進展*

劉紅虹綜述，趙平審校

腹水是肝硬化最常見的并發癥之一。肝硬化腹水形成的機制尚未完全闡明，其作用機制比較復雜。目前認為與門靜脈壓增高、血漿膠體滲透壓降低、腎臟及內分泌因素、抗利尿激素及心鈉素增加、雌激素滅活功能減弱和其他內分泌因素（前列腺素E分泌減少、血管活性腸肽）有關。其中，腹水形成的主要原因是由于門靜脈高壓。約50%的肝硬化患者10年并發腹水，一旦腹水形成，預后不良。腹水患者1年病死率為15%，5年病死率為44%[1]。并發低鈉血癥、自發性細菌性腹膜炎和肝腎綜合癥患者預后不良。因此，需要進行腹水的防治及其相關并發癥的有效治療。下面就肝硬化腹水患者的管理和治療進行詳述。

1 腹水的診斷和評估

腹水的診斷可依據病史、查體和腹水常規檢測。腹水的出現可表現為腹圍增加、近期體重增加，下肢浮腫，既往有肝炎、充血性心力衰竭、酗酒和惡性腫瘤病史。腹部飽滿患者需叩診移動性濁音，體檢移動性濁音陽性的敏感性為83%，特異性為56%。如果移動性濁音陽性，表明腹水量至少為1500ml[2]。肥胖患者查體不容易發現移動性濁音陽性，腹部影像學檢查在腹水的診斷上是有意義的，特別是超聲檢查。最重要的腹水診斷方法是腹腔穿刺術。腹腔穿刺術是很安全的，甚至對于血小板低或凝血時間長的患者。總體來講，因腹腔穿刺術引起并發癥的機率約低于1%[3]，腸穿孔和出血的機率低于0.1%[4]。因此，不推薦腹腔穿刺術前輸血小板或新鮮冰凍血漿[5]。根據腹水的外觀，可分為清亮性、膿性、血性和乳糜性腹水。清亮性腹水通常提示漏出性腹水，膿性腹水提示感染，血性和乳糜性腹水當重點考慮惡性腫瘤。單純的肝硬化腹水，只需對首次腹水樣本進行篩選檢查，包括細胞計數、乳酸脫氫酶（LDH）、白蛋白和總蛋白。腹水/血 LDH＞0.6且腹水總蛋白＞0.5g/L，提示腹水為漏出性腹水。血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）較腹水/血LDH或腹水總蛋白在區別漏出性腹水和滲出性腹水更有意義。當SAAG＞1.1g/dl，提示患者存在門靜脈高壓，準確性為97%。若懷疑有腹水感染，應使用血培養瓶進行床旁腹水細菌培養。采用血培養瓶培養腹水較腹水培養瓶細菌靈敏度高且培養時間短。腹水中糖和乳酸脫氫酶的水平在區分原發性和繼發性細菌性腹膜炎也是有意義的。

2 腹水的西醫治療

按AASLD分級標準，腹水治療分為3級。1級，利尿劑治療，2級：限鈉飲食、利尿劑，3級：限鈉飲食、利尿劑聯合腹腔穿刺放腹水。每日鈉的攝入量應限制在5～7克，對患者而言限鈉有時無法耐受，且可能帶來機體營養不良。對于這部分患者推薦限水。但最近對于是否需限水仍存有爭議。腹水的治療選擇分為一線、二線和三線3個層次，其核心是一線治療，包括病因治療（ 如抗病毒治療以及戒酒等）、限鈉飲食、利尿劑和肝移植評估等。

2.1 利尿劑 目前用于臨床的利尿劑主要包括螺內酯和呋塞米，AAALD指南指導意見推薦螺內酯的初始劑量為50～100mg，逐漸增量至400mg，直到腹水消退。如果兩周內患者對螺內酯的應答不充分，袢利尿劑，如呋塞米，可按初始劑量20～40mg/d，逐漸增加至160mg/d直到腹水消退或低鈉血癥發生。單一采用呋塞米治療效果遠不如螺內酯有效，且不推薦[6]。Angeli P et al發現醛固酮拮抗劑與呋塞米聯用治療中等量腹水的患者比序貫治療更有利[7]。歐洲肝臟病協會（EASL）指南僅對難治性腹水推薦上述兩藥的聯用。長期使用螺內酯會出現男性乳房發育的副作用，呋塞米可能會導致低鉀、低氯性堿中毒和低鈉血癥以及血容量不足的潛在風險。阿米洛利、布美他尼等也用于腹水治療，必要時可以應用這些藥物作為替代治療的選擇。盡管限鈉和應用大劑量利尿劑（螺內酯400mg/d、呋塞米160mg/d），仍有20%～30%患者會發生利尿劑抵抗或治療性腹腔穿刺放腹水后腹水迅速復發，發生顯著的利尿劑相關副作用，形成頑固性腹水。

2.2 普坦類藥物 沙他伐坦治療肝硬化腹水短期內患者體質量顯著減輕，小劑量用藥即可減少腹水再發，但存在血肌酐升高等不良反應，對患者的預后無改善，故未獲FDA批準上市[8]。托伐普坦為血管加壓素V2受體拮抗劑，是目前唯一美國食品藥品管理局（FDA）和中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）均批準用于治療肝硬化低鈉血癥的普坦類藥物。它的作用包括強大的促排水效果，尿滲透壓的減少和血鈉濃度的增加[9]。Sakaida I通過一項多中心隨機對照雙盲試驗認為，對于肝性水腫和腹水的治療，在利尿劑的基礎上加用托伐普坦療效顯著。有報道，托伐普坦提升低鈉患者的血鈉水平，但對于血鈉正常的患者無效。當前，有關托伐普坦用于治療肝硬化低鈉血癥的研究均提示短期（30d以內）應用托伐普坦是安全有效的[10]。但目前仍無充分的證據顯示長期應用托伐普坦的安全性以及對于利尿劑抵抗和頑固性腹水患者低鈉血癥如何管理。也不能肯定是否早期應用托伐普坦可以預防利尿劑導致的低鈉血癥[11]。7.5 mg/d是安全可耐受并且療效良好的劑量[12]，然而起始治療的最大劑量目前仍不明確，有待于進一步研究。

2.3 白蛋白 白蛋白是能保持血漿膠體滲透壓，同時有抗氧化、清除自由基和抗炎作用[13]。最近一項研究顯示，白蛋白能保持血管的完整性，調節中性粒細胞功能，增加利尿劑的應答，并且預防腹腔穿刺術引起的循環功能紊亂。白蛋白的應用縮短了大量腹水患者腹腔穿刺放腹水后的病死率[14]。此外，減低了正進行抗生素治療的細菌性腹膜炎患者并發I型肝腎綜合癥的風險[15]。

2.4 其他藥物 普萘洛爾，一種非選擇性的β-受體阻斷劑（NSBB），常用于肝硬化患者降低門脈壓力。1981年，Lebrec et al發現普萘洛爾能有效預防肝硬化患者消化道出血的再發生，NSBB應答患者門脈高壓相關的并發癥發生率低，如腹水、自發性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征和肝性腦病[16]。然而，Serste et al報道NSBB可能與肝硬化合并頑固性腹水患者較低的生存率有關[17]。因此，有關NSBB的風險和收益是有爭議的，需要開展進一步的研究。

米多君，一種口服的α1腎上腺素受體激動劑，常用于肝硬化患者降門靜脈壓力，能提高頑固性腹水患者的臨床效果和生存率。米多君在體內代謝形成脫甘氨酸米多君，一項隨機試驗顯示，口服米多君7.5mg/次 3次/d能增加尿量、尿鈉、平均動脈壓和生存率[18]。米多君聯合利尿劑治療可以增加動脈血壓，理論上能改善全身血流動力學，使患者對利尿劑更敏感，但臨床上米多君的作用是有限的[19]，也有報道認為，聯用奧曲肽和米多君用于腹穿大量放液術（Large volume paracentesis，LVP）后預防復發效果并不理想[20]。

特利加壓素，一種加壓素的前體藥物，能夠改善腎臟灌注，從而增加腎臟對鈉的排出。尤其在治療頑固性腹水方面越來越引起廣泛關注。V1A受體親和力增加而V2受體親和力減低。V1A受體在血管平滑肌上表達，并且可引起脾臟血管的收縮，導致循環血流的再分配和保持血壓，能降低門靜脈壓力。一項26名頑固性腹水患者參加的多中心研究結果顯示，特利加壓素聯合白蛋白控制腹水優于利尿劑聯合白蛋白[21]。

2.5 頑固性腹水的治療 LVP治療張力性腹水已被廣泛接受，理論上LVP對于大量腹水患者是有效的。LVP可以減少腹腔穿刺術的頻率，對照實驗顯示LVP是安全的[22]。即便對于低尿鈉患者，每2周行一次LVP可以控制腹水。但是，大量放腹水后可引起急性嚴重的血容量下降、肝性腦病、腎功能衰竭、電解質紊亂等一系列嚴重的并發癥，且術后腹水可很快重新積聚。推薦LVP患者每放1升腹水輸注6～8克白蛋白。大量放腹水聯合靜脈輸注白蛋白是治療肝硬化張力性腹水的一種快速、安全和有效的方法。

經頸靜脈肝內門體支架分流術（Transjugular intrahepatic portosystemicshunt，TIPS），TIPS 可降低門靜脈壓，短期內，TIPS可使心輸出量、右心房壓及肺動脈壓增高，引起全身血管阻力及有效動脈血容量降低。多個薈萃分析評價了TIPS相對于LVP更有效的控制腹水，延緩腹水再發時間，但對病死率無改善，而且可引起肝性腦病也需引起足夠重視[23]。

對于LVP術后很快復發的難治性腹水患者，腹腔靜脈分流術提供了一個選擇。除了直接將腹水回輸，超濾濃縮回輸降低了相關并發癥的發生率。腹水濃縮回輸腹腔可在短時間內大量清除腹水而不改變血壓、中心靜脈壓，且可降低肝硬化患者肝靜脈楔壓，避免可能出現的上消化道出血和肺水腫[24]。2014年3月AASLD和美國移植學研究學會（ATS）共同發布《成人肝移植評估指南》指出，肝硬化患者一旦出現腹水等并發癥，應該考慮進行肝移植評估[25]。

3 腹水的中醫藥治療

祖國醫學認為，肝硬化腹水當屬“鼓脹”范疇。主要病因為感受濕熱疫毒、嗜酒無度、飲食不節、勞累過度和情志因素，單獨致病或多因素共同作用于人體，致使人體肝、脾、腎臟腑功能失調，三焦氣化失常，氣、血、水互結積于腹中。病機特點為本虛標實，氣虛血瘀水停。主要證型分為氣滯濕阻證、濕熱蘊結證、脾腎陽虛證和肝腎陰虛四型[26]。治療原則的確立應在辨別虛實的基礎上，選擇合適的攻補兼施之法，需注意采用益氣、活血、健脾、利水的基本治法，常用藥物包括黨參、黃芪、白術、山藥、澤蘭、豬苓、茯苓、澤瀉等。氣滯濕阻證當疏肝理氣，行濕散滿，方藥為柴胡疏肝散合胃苓湯加減；濕熱蘊結證當清熱利濕，攻下逐水，方藥為中滿分消丸合茵陳蒿湯加減；脾腎陽虛證當溫補脾腎，行氣利水，方藥為附子理中丸合五苓散；肝腎陰虛證當滋養肝腎，涼血化瘀，方藥為一貫煎合膈下逐瘀湯加減。除辯證分型治療外，目前中成藥，如扶正化瘀膠囊、復方鱉甲軟肝片及大黃蟄蟲丸也被臨床廣泛用于肝硬化腹水患者的抗纖維化治療。根據文獻報道，中醫外治法，包括中藥灌腸、中藥敷臍、針刺及經穴推拿和足部反射區按摩等治療也能促進腹水的消退[27～31]。

4 結語與展望

目前西醫治療肝硬化腹水主要為利尿藥物和手術治療，但20%～30%患者會發生利尿劑抵抗，而且利尿劑存在諸多副作用，如螺內酯和呋塞米聯合使用可能發生腎功能不全，呋塞米可引起低鉀、低氯性堿中毒、低鈉血癥以及血容量不足，長期使用螺內酯則會導致男性乳房發育。普坦類藥雖然可能會改善患者的血鈉水平，但目前無充足的證據顯示長期應用托伐普坦的安全性和對于利尿劑抵抗和頑固性腹水患者低鈉血癥如何管理，也不能肯定是否早期應用托伐普坦可以預防利尿劑導致的低鈉血癥[32]。7.5mg/d是安全可耐受并且療效良好的劑量[14]，然而起始治療的最大劑量目前仍不明確，有待于進一步研究[33]。手術治療亦存在局限性和諸多弊端。如TIPS手術對于肝性腦病、心功能不全、年齡超過70歲、Child-Pugh評分超過12分的患者為禁忌；且行TIPS術后，由于大量的門靜脈血直接分流入腔靜脈內，造成肝臟缺血萎縮，誘發或加重肝功能下降，增加肝功能衰竭和肝性腦病的發病率[34]。肝移植雖然是終末期肝病最有效的辦法，但肝移植手術風險及復發率高，術后容易發生血管或者膽道并發癥，需要長期服用免疫抑制劑，毒副作用大，價格昂貴。國內越來越多的文獻報道了中醫藥聯合利尿劑治療肝硬化腹水，取得了較好的療效。但目前中醫辨證論治和療效評價體系尚不統一，關于治療有效率的報道參差不齊，可重復性差。對于本病，單一的療法或手段難以達到理想的預期療效，多種治療方法的聯合，多層次，多途徑的綜合是本病治療的趨勢。因此，擬定一套規范化、行之有效、可重復性強的綜合治療方案，對于提高本病的臨床療效具有重要的現實意義。

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