TNF-α與常見血管類疾病的關系

江海宙，蘇蘭利

(河南工業大學 生物工程學院，河南 鄭州 450001)

機體在多種應激狀態下會引起體內腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高。TNF-α是一種重要的前炎癥因子，主要由活化的免疫細胞分泌，參與機體免疫調節。血管內皮細胞也能分泌TNF-α，血液中高水平的TNF-α可以導致血管內皮細胞發生粘附和炎癥反應，從而損傷血管，引起多種血管類疾病，如與血管損傷相關的糖尿病綜合征，動脈粥樣硬化等。因此，TNF-α與血管疾病關系的研究越來越受到關注。

1 TNF-α在血管生成和損傷中的作用

TNF-α可促進血管內皮細胞膜上E選擇素(E-selectin)表達，引起血管內白細胞向炎癥部位遷移、聚集和黏附；同時，細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)和血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)表達增加。可溶性的ICAM-1和VCAM-1進入到血液中，促進白細胞黏附并浸潤到血管壁內，隨后內皮細胞收縮，細胞連接分離，毛細血管運輸通道孔徑增大，血管通透性增高，造成血管損傷[1]。TNF-α 還能誘導人臍靜脈血管內皮細胞白細胞介素((interleukin，IL)-6 和 IL-8和IL-10的表達和分泌，促進細胞炎癥反應，誘導細胞凋亡[2]。TNF-α也可以誘導鼠腦血管內皮細胞產生IL-1β和血紅素氧合酶(HO-1)，引起血管內皮細胞損傷和凋亡[3]。基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是血管基底膜的主要成分，MMP-9水平升高與血腦屏障破壞程度密切相關，TNF-α能夠誘導人臍靜脈血管內皮細胞MMP-9、IL-1β和 ICAM-1的基因表達，誘導內皮細胞凋亡[4]。抑制MMP-9表達可改善腦梗死后腦水腫、血腦屏障破壞[5]。

TNF-α通過上調血管內皮細胞膜TNF受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)表達，誘導內皮細胞損傷。用siRNA沉默TNFR1能緩解TNF-α誘導的人肺部毛細血管內皮細胞ICAM-1、VCAM和E-selectin表達的升高[6]。核轉錄因子(NF)-κB是TNFR信號通路中重要的轉錄調控因子，TNF-α能夠促進NF-κB/P65的磷酸化和核移位，增加血管內皮細胞粘附因子ICAM-1、VCAM-1和E-selectin的表達[7]，以及內皮素(endothelin，ET)-1、IL-1β、IL-6及 IL-8的分泌，誘導細胞粘附和血管損傷[8]。MAPK信號通路是TNF-α參與血管損傷的另一重要通路[9]，Zhou等[4]發現，TNF-α可以促進JNK和P38磷酸化，激活NF-κB信號通路，誘導內皮細胞氧化損傷；楊同寧等[10]發現，殼寡糖對血管內皮損傷的保護機制是通過P38蛋白磷酸化或糖基化的相互作用實現的。TNF-α還可以通過調節Smad1/5-NFATc1信號通路，刺激血管內皮細胞CD137表達，促進內皮細胞增殖、遷移以及微血管分支的形成，并協同血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)促進血管的生成和斑塊內血管新生[11]。

2 TNF-α與血管損傷類疾病

2.1 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS) 主要指動脈壁增厚、硬化，引起血管內皮細胞損傷，血管失去彈性的一類疾病。AS斑塊內新生血管形成與出血高度相關，是引起心腦血管疾病，導致腦猝死的主要原因之一。炎性因子TNF-α、IL-6、IL-17與AS發生發展密切相關[12]。高脂血癥模型小鼠腦部TNF-α和IL-1表達增加，血腦屏障通透性增加，腦血管和神經細胞損傷[13]。TNF-α還可以通過降低葡萄糖轉運蛋白的表達，抑制糖代謝和脂代謝，增加血液中膽固醇含量，促使動脈粥樣硬化[14]。研究表明，伴有動脈粥樣硬化糖尿病模型兔血清中，TNF-α和VCAM-1含量升高[15]。TNF-α拮抗劑能降低ICAM-1、VCAM-1表達，明顯改善血管內皮功能，緩解類風濕性關節炎(RA)患者動脈粥樣硬化癥狀[16]。

2.2 高血壓 高血壓患者細小動脈由于長期處在高壓環境下，易發生痙攣，從而刺激血管內皮細胞，導致細胞受損。高血壓患者血液中TNF-α水平與血管損傷相關[17]，高鹽誘導的高血壓模型小鼠血漿中TNF-α、IL-17A和MMP-9水平增加，心肌組織TNF-α、IL-17A和MMP-9表達升高，血管內皮損傷[18]。肥胖癥高血壓患者和妊娠高血壓孕婦血清中TNF-α、IL-6、IL-1β含量也明顯升高，血液中內皮祖細胞(CEPCs)數量顯著降低，血管內皮受損[19-20]。老年高血壓患者血液中TNF-α水平越高，腦出血癥狀越嚴重[21]，用血栓通治療后，患者腦出血有效改善，同時TNF-α濃度下降[22]。

2.3 動脈瘤 動脈瘤是指動脈壁因局部病變而向外膨出，形成永久性的局限性擴張。在動脈粥樣硬化形成過程中，粥樣斑塊在血管高壓力的作用下易形成動脈瘤。顱內動脈瘤是急性腦梗死發生發展的病理基礎，一旦發生血管破裂出血，死亡率和致殘率較高。顱內動脈瘤血管壁增厚患者血液中TNF-α與IL-6水平顯著增加是引起腦血管痙攣，導致動脈瘤破裂，蛛網膜下腔出血的重要原因，栓塞術治療后TNF-α和IL-6水平顯著下降[23]。

3 TNF-α與血管生成類疾病

3.1 腫瘤 腫瘤的生長需要血管提供營養物質，新血管生成是腫瘤生長的首要條件。TNF-α具有誘導細胞炎癥和細胞凋亡，抗腫瘤的作用[24]。近年來研究發現，TNF-α在腫瘤形成和惡化中具有重要作用，如TNF-α刺激VEGF和基質金屬蛋白酶(MMP-1、MMP-3、MMP-9)的表達，促進血管生成而導致白血病的惡化[25]；在乳腺癌患者血清中，發現TNF-α和VEGF水平顯著高于健康人[26]；提示TNF-α在腫瘤的生長和惡化過程中可能是一把雙刃劍。

3.2 克羅恩病 克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是以腸道炎癥反應和腸壁血管新生為特點的慢性病。研究發現，CD患者血清中TNF-α和VEGF水平高于正常人[27]，TNF-α拮抗劑能降低結腸組織VEGF的表達[28]，改善 CD 腸道病變。

3.3 糖尿病腎病 腎臟是機體的重要濾過器官，有豐富的血管。血液中長期的高濃度葡萄糖可引起腎臟血管病變。糖尿病型腎病患者血清中TNF-α與VEGF表達量增加，異常血管新生，尿液中TNF-α濃度可以作為判斷糖尿病型腎病患者腎臟損傷程度的依據[29]。研究表明，利用自身腹膜進行透析的腎衰竭患者會出現局部血管新生，透析液中VEGF和TNF-α水平顯著升高，腹膜功能紊亂[30]。

4 結語

TNF-α是機體重要的炎癥因子，不僅參與機體的炎癥反應，還參與血管的損傷與新血管的生成。TNF-α對血管作用的復雜性受TNF-α的劑量、作用時間以及機體狀態的影響。但TNF-α在不同狀態下對血管的作用方式和機理有待進一步研究。