瀉痢康膠囊對艾滋病相關慢性腹瀉腸道微生態的影響

楊小平，孫真真

(1.河南省中醫藥研究院附屬醫院，河南 鄭州 450004； 2.河南中醫藥大學2015級碩士研究生，河南 鄭州 450008)

艾滋病是人體感染人類免疫缺陷病毒(humanimmunod eficiency virus，HIV)所致的一種獲得性免疫功能缺陷綜合征(acquired immune deficiency syn-drome，AIDS)。腸道是HIV感染的重要部位。據研究[1-4]表明：艾滋病相關腹瀉發生率在30%～80%，某些發展中國家高達90%，死亡率較高，多數患者還同時存在一定程度的吸收障礙和營養不良情況，給艾滋病患者的日常生活帶來嚴重的不良影響。HIV屬于RNA病毒，是一種慢性病毒，可導致輔助性T淋巴細胞即CD4+T細胞損傷、減少，免疫功能受損，從而發生各種機會感染。HIV感染會引起腸道黏膜免疫屏障受損，破壞腸道微環境的穩態[5]。研究[6]證實：AIDS患者的疾病進程與腸道菌群構成及其多樣性密切相關。腸道微生態系統與腸黏膜免疫系統相互作用，參與腸黏膜免疫細胞的發育，能啟動調節腸黏膜免疫功能的信號傳導通路，提高腸道黏膜免疫屏障功能，減少各種機會感染[7]。艾滋病慢性腹瀉致病病原的復雜性及臨床表現的多樣性，使該病成為艾滋病救治工作中日益突出的問題。近20余載，針對艾滋病慢性腹瀉病原學和對癥止瀉藥物的臨床試驗效果較差，奧曲肽、易蒙停、苯乙哌啶等藥物有效率僅40%～50%，且不良反應較大，迫使臨床工作者去尋找新的治療方法[8]。2014年7月—2017年7月，筆者采用瀉痢康膠囊聯合金雙歧模擬片治療艾滋病相關慢性腹瀉30例，以觀察瀉痢康膠囊對腸道微生態的影響，總結報道如下。

1 一般資料

選擇2014年7月—2017年7月汝南縣中醫院和上蔡縣中醫院收治的艾滋病相關慢性腹瀉患者60例，采用隨機數字表法隨機分為治療組和對照組。治療組30例，其中男13例，女17例；年齡18～60歲，平均(38.03±10.74)歲；艾滋病病程3～25 a，平均(12.09±6.01) a；腹瀉病程1～24個月，平均(9.23±7.09)月。對照組30例，其中男12例，女18例；年齡19～59歲，平均(36.47±11.15)歲；艾滋病病程3～24 a，平均(12.09±6.03) a；腹瀉病程1～26個月，平均(11.16±8.02)月。兩組一般資料對比，差別無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標準

2.1 西醫診斷標準

按照《艾滋病診療指南》[9]中艾滋病的診斷標準和《內科學》[10]中慢性腹瀉的診斷標準。慢性腹瀉的診斷標準為: 腹瀉次數>3 次/d，腹瀉持續時間>1個月，糞便量增加(>200 mg/d)，糞質稀薄(含水量>85%)。

2.2 中醫診斷標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]中泄瀉的診斷標準。

2.3 中醫辨證標準

脾腎陽虛證。主癥：大便稀溏，甚者瀉下如水，或晨起腹瀉，或頑固不化。次癥：腹脹，腹痛，腸鳴音頻繁，倦怠乏力，神疲懶言，形寒肢冷，腰膝酸軟。舌脈象：舌質淡，苔薄白，脈細沉。凡具備主癥和任意2 項次癥，舌、脈象基本符合，即可診斷。

3 治療方法

兩組均給予西醫基礎治療，在采用高效抗逆轉錄病毒治療(HARRT)的同時，根據患者腹瀉、脫水情況給予補充液體、電解質的相關治療。

治療組口服瀉痢康膠囊(由河南省奧林特制藥廠生產，批號201405256)，5粒/次，3次/d；金雙歧模擬片(由河南省奧林特制藥廠生產，批號201405306)，4片/次，3次/d。

對照組口服瀉痢康膠囊模擬膠囊(由河南省奧林特制藥廠生產，批號201406155)，5粒/次，3次/d；金雙歧片(由內蒙古雙奇藥業股份有限公司生產，批號201405135)，4片/次，3次/d。

兩組均于治療2周后判定療效。

4 觀測指標

①臨床療效。②大便頻次。③中醫癥狀積分，按照《中藥新藥臨床指導原則》[11]相關標準，采用計分法進行評分。主癥包括腹瀉次數、大便性狀，按輕、中、重分別計2,4，6分；次癥包括腹脹、腹痛、腸鳴、疲乏，按輕、中、重分別計1,2，3分。④腸道菌群：雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸桿菌、腸球菌。⑤腸道免疫球蛋白A(secreted IgA，SIgA)水平。⑥安全性指標：肝功能、腎功能、心電圖、血常規、尿常規、病毒學指標(HIV-RNA)、藥物不良反應。

5 療效判定標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]相關標準。治愈：大便性狀、次數正常，中醫癥狀積分減少≥95%。顯效：大便性狀、次數基本正常，中醫癥狀積分減少70%～<95%。好轉：大便性狀、次數稍有改善，中醫癥狀積分減少30%～<70%。無效：大便性狀、次數無改善，中醫癥狀積分減少<30%。

6 統計學方法

7 結 果

7.1 兩組療效對比

見表1。兩組對比，經Ridit分析，u=2.10，P<0.05，差別有統計學意義。

表1 兩組艾滋病相關慢性腹瀉患者療效對比

7.2 兩組治療前和治療3 d、1周、2周后大便頻次對比

見表2。

表2 兩組艾滋病相關慢性腹瀉患者治療前和治療3 d、1周、2周后大便頻次對比

次，

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組治療3 d后對比，#P<0.05；與對照組治療1周后對比，△△P<0.01；與對照組治療1周后對比，＊＊P<0.01

7.3 兩組治療前、后中醫癥狀積分對比

見表3。

表3 兩組艾滋病相關慢性腹瀉患者治療前、后中醫癥狀積分對比

分，

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組治療后對比，##P<0.01

7.4 兩組治療前、后腸道菌群對比

見表4。

表4 兩組艾滋病相關慢性腹瀉患者治療前、后腸道菌群對比

組 別例數時間雙歧桿菌乳酸桿菌腸桿菌腸球菌治療組30治療前5．65±1．125．74±1．108．31±1．417．49±1．20治療后8．09±1．17??##8．12±1．15??##6．56±1．01??##5．10±0．86??##對照組30治療前5．26±1．075．32±1．078．48±1．257．53±1．19治療后6．28±0．82??6．06±0．83??7．34±0．84??6．22±1．12??

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組治療后對比，##P<0.01

7.5 兩組治療前、后腸道SIgA水平對比

見表5。

表5 兩組艾滋病相關慢性腹瀉患者治療前、后腸道SIgA水平對比

組 別例數治療前治療后治療組30507．03±96．57794．03±94．46??##對照組30503．43±92．53610．77±93．63??

注：與同組治療前對比，**P<0.01；與對照組治療后對比，##P<0.01

7.6 用藥安全分析

兩組治療期間均未見明顯不良反應，且治療前、后肝功能、腎功能、心電圖、血常規、尿常規、HIV-RNA均未見明顯異常。

8 討 論

胃腸道是人體最大的免疫器官[12]，含有大量的激活效應CD4+T淋巴細胞。胃腸道黏膜是HIV病毒早期主要攻擊靶點，也是感染后CD4+T細胞急劇缺失的位點。CD4+T細胞急劇減少不僅能夠引起腸道微生態失衡，還會引起腸道黏膜免疫屏障受損。腸道屏障除了腸道菌群外，還包括有由腸道黏膜固有層IgA漿細胞分泌的SIgA組成的黏液層。而IgA漿細胞的成熟必須要有CD4+T輔助細胞(Th-2細胞)的協助。SIgA是腸黏膜免疫的重要組成部分，可以調節腸道微生態系統的組成和功能[13]。SIgA缺失或功能障礙可引起活化誘導性胞苷脫氨酶缺失或突變，導致腸道菌群組成成份變化[14]。

腸道微生態失衡是導致免疫力低下AIDS患者發生內源性感染的主要原因之一。腸道黏膜屏障損傷和外源性、內源性病原菌大量定植能破壞正常腸道微生物的生長、影響其生理功能，進而造成宿主的代謝功能異常，導致各種機會感染。腸道有害菌的過度生長、腸黏膜通透性的增加和免疫功能受損都會加快AIDS患者腸道菌群移位現象的發生，導致宿主全身性免疫高度活化，促進AIDS的疾病進程。

艾滋病相關性腹瀉是艾滋病疾病過程中最常見的病癥之一。嚴重的腹瀉極易導致患者脫水、體質量減輕、營養不良，是導致患者死亡的主要原因。河南省中醫藥防治艾滋病專家組組長李發枝教授領導的課題組經過研究認為：艾滋病慢性腹瀉屬中醫學“泄瀉”“痢疾”范疇；病機錯綜復雜，脾虛濕盛為主要病機，但有兼寒、兼熱、兼肝郁之不同，且脾虛日久必累及腎，從而導致脾腎陽虛衰。

瀉痢康膠囊是在李發枝教授臨床經驗基礎上，采用現代先進制藥技術而制成，主要由大蒜油和具有溫中收澀作用的中草藥組成，有澀腸止瀉、健脾補腎、殺蟲通痢之效。大蒜油是從大蒜中提取而得，主要組分是大蒜素。現代醫學研究[15]證實：大蒜的廣譜殺菌功能主要是大蒜素的作用。本研究中，兩組艾滋病相關慢性腹瀉患者治療后，大便頻次、中醫癥狀積分均明顯減少 (P<0.05)，且治療組較對照組減少明顯(P<0.05)，表明：瀉痢康膠囊能顯著改善艾滋病相關性慢性腹瀉患者的臨床癥狀和體征，具有確切的臨床療效。治療后，兩組艾滋病相關慢性腹瀉患者腸道菌群、腸道SIgA水平均明顯改善 (P<0.05)，且治療組改善程度優于對照組 (P<0.05)，表明：瀉痢康膠囊能夠調節AIDS患者腸道菌群失調，重建腸道微生態平衡，提高腸道SIgA水平，從而提高腸道黏膜第一道防線，改善和保護腸道功能；從長遠來看，能夠改善患者體質，恢復體力，延長患者生存時間。兩組艾滋病相關慢性腹瀉患者治療期間均未見明顯不良反應，且治療前、后肝功能、腎功能、心電圖、血常規、尿常規、HIV-RNA均未見明顯異常，表明：瀉痢康膠囊治療艾滋病相關性慢性腹瀉安全有效，副作用小。本研究通過觀察發現：治療后，腸道有益菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌)及腸道SIgA增加，條件致病菌(腸桿菌、腸球菌)降低，使AIDS患者發生腹瀉的幾率降低，說明腹瀉病程和每日大便次數與雙歧桿菌、乳酸桿菌和腸道SIgA水平呈負相關，與腸桿菌、腸球菌呈正相關。因此，當腸道中有益菌的數量增加，致病菌的數量、腸道菌群失調程度較低時，AIDS患者的消化道癥狀較輕；反之，消化道癥狀持續時間越長，菌群失調的可能性越大。

本研究表明：瀉痢康膠囊治療艾滋病相關性慢性腹瀉有較好療效，能顯著改善患者的臨床癥狀，提高腸道SIgA水平，調節腸道微生態平衡，從而重建患者腸道黏膜屏障，且無明顯不良反應，值得臨床推廣。然而，由于本研究觀察病例少、時間較短、資金有限，故其機制仍需進一步深入研究。

[1]李平，王健，仝小林.傳染病研究[M].上海:上海科學技術出版社，2006:124.

[2]董少群.瀉痢康膠囊治療艾滋病慢性腹瀉臨床研究[J].中醫學報，2014，29(11):1549-1551.

[3]田明，張偉，倪量，等.中醫藥治療艾滋病相關性慢性腹瀉患者311例臨床研究[J].中醫雜志，2012，53(12):1016-1019.

[4]徐卓，楊小平，倪量，等.瀉痢康膠囊治療艾滋病相關慢性腹瀉的臨床研究[J].環球中醫藥，2011，4(3):197-200.

[5]SCULIER D，CALMY A.What’s new in HIV in 2014[J].Rev Med Suisse，2015，11(456/457):148-152.

[6]KLATT N R，FUNDERBURG N T，BRENCHLEY JM.Microbial translocation，immune activation，and HIV disease[J].Cell，2013，21(1):6-13.

[7]CLEMENTE JC，URSELL LK，PARFREY LW，et al.The impact of thegut microbiota on human health: an integrative view[J].Cell，2012，148(6):1258-1270.

[8]田明，張偉，倪量，等.中醫藥治療艾滋病相關性慢性腹瀉患者311例臨床研究[J].中醫雜志，2012，53(12):1016-1019.

[9]衛生部新聞辦公室.衛生部國家中醫藥管理局推薦《艾滋病診療指南》《中醫藥治療艾滋病臨床技術方案(試行)》的通知[J].中國艾滋病性病，2005，11(2):80.

[10]葉任高.內科學[M].7版.北京:人民衛生出版社，2004:72.

[11]關筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].中國醫藥科技出版社，2002：139-143.

[12]高培陽，王春霞.中醫藥治療抗生素相關性腹瀉30例分析[J].實用中西醫結合臨床，2007，7(5):20-21.

[13]MACPHERSON AJ，GEUKING MB，MC COY KD.Homeland security:IgA immunity at the frontiers of the body[J].Trends Immunol，2012，33(4):160-167.

[14]FAGARASAN S，MURAMATSU M，SUZUKI K，et al.Critical roles of activation-induced cytidine deaminase in the homeostasis of gut flora[J].Science，2002，298(5597):1424-1427.

[15]康冰亞，李學林，高曉潔，等. 瀉痢康膠囊防治艾滋病腹瀉研究思路[J].中醫學報，2015，30(6)：771-773.