熱療聯合靜脈化療治療晚期卵巢癌的效果及安全性的Meta分析

陳達展+徐細明+周成

[摘要] 目的 系統評價熱療聯合靜脈化療治療卵巢癌的有效性和安全性。 方法 計算機檢索PubMed、Cochrane library、EMbase、中國學術期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫等，搜索年限從建庫到2017年6月22日。納入熱療聯合靜脈化療治療卵巢癌效果與安全性方面的隨機對照研究。使用Cochrane手冊5.1.0版的質量評價標準對納入研究進行質量評價，使用RevMan 5.1.0版軟件進行數據分析。結果 最終納入20項研究，共1275例患者。Meta分析結果顯示：與對照組比較，治療組有效率[RR = 1.58，95%CI：1.42～1.77，P < 0.00 001]，腹水有效率[RR = 1.63，95%CI：1.32～2.02，P < 0.00 001]，CA125有效率[RR = 1.33，95%CI：1.14～1.55，P = 0.0003]，生活質量改善率[RR = 1.60，95%CI：1.24～2.06，P = 0.0003]均提高。熱療聯合靜脈化療并不增加骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎損害等的發生率（P > 0.05）。 結論 熱療聯合靜脈化療可提高卵巢癌的療效，改善生活質量，且不增加毒副作用。

[關鍵詞] 靜脈化療；熱療；卵巢癌；系統評價

[中圖分類號] R737.31 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）12（b）-0086-07

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness and safety of hyperthermia combined with intravenous chemotherapy for ovarian cancer. Methods The databases of PubMed， Cochrane library， EMbase， China national knowledge internet， the Chinese biomedical literature database were searched from building to June 22， 2017. Randomized controlled studies on the efficacy and safety of hyperthermia combined with intravenous chemotherapy in the treatment of ovarian cancer were included， the quality of the included studies was evaluated using the quality evaluation criteria of the Cochrane Handbook version 5.1.0， and the Review Manager 5.1.0 software was used for data analysis. Results Twenty studies including 1275 cases of ovarian cancer were included. The results of the Meta-analysis exhibited that compared with intravenous chemotherapy alone， hyperthermia combined with intravenous chemotherapy could increase effective rate [RR = 1.58， 95%CI： 1.42-1.77， P < 0.00 001]， effective rate of ascites[RR = 1.63， 95%CI： 1.32-2.02， P < 0.00 001]， effective rate of CA125 [RR = 1.33， 95%CI： 1.14-1.55， P = 0.0003]， the improvement rate of life quality [RR = 1.60， 95%CI： 1.24-2.06， P = 0.0003].Meanwhile， hyperthermia combined with intravenous chemotherapy did not significantly increase the incidence of myelosuppression， nausea and vomiting and liver and kidney dysfunction （P > 0.05）. Conclusion Hyperthermia combined with intravenous chemotherapy may be more effective for ovarian cancer， improve life quality whereas adverse reactions are similar.

[Key words] Intravenous chemotherapy； Hyperthermia； Ovarian cancer； Meta-analysis

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，其發病率呈逐年上升趨勢，且隨年齡增加而增加[1-2]，其死亡率居女性惡性腫瘤的首位[3]。因此，如何提高患者的治療效果是臨床亟待解決的問題。熱療是一種新的抗腫瘤治療手段，使腫瘤局部溫度升高，導致癌細胞凋亡。研究表明，熱療聯合化療可以提高卵巢癌的療效，且不增加毒副作用，有良好的應用前景?，F階段已有較多的熱療聯合化療治療卵巢癌的報道，但療效尚無定論。本研究旨在系統評價熱療聯合靜脈化療治療卵巢癌的療效及安全性，以期為其臨床應用提供療效及安全性方面的循證依據。endprint

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane library、EMbase、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫（WanFang Data）。各數據庫搜索年限從建庫到2017年6月22日。并追溯所有初步納入文獻的參考文獻。檢索文獻為中文或英文。英文檢索詞：“hyperthermia”“chemo？鄄therapy”“ovarian cancer”；中文檢索詞：“熱療”“化療”“卵巢癌”。

1.2 納入標準

1.2.1 研究對象 經病理學或細胞學確診的卵巢癌患者，伴或不伴腹水，且治療前無化療禁忌證，肝腎功能、心電圖、血常規等未見明顯異常，未合并其他惡性腫瘤。

1.2.2 研究類型 熱療聯合靜脈化療加或不加腹腔灌注化療治療卵巢癌患者的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法或分配隱藏。

1.2.3 干預措施 實驗組采用熱療聯合靜脈化療加或不加腹腔灌注化療，對照組采用單獨靜脈化療加或不加腹腔灌注化療。

1.2.4 結局測量標準 ①近期療效：按WHO實體瘤評價標準[4]，有效=完全緩解+部分緩解，至少持續4周以上。②腹水有效率：參照WHO惡性腫瘤不可測量病變療效評定標準[4]：有效=完全緩解+部分緩解。③CA125有效：CA125降至正常或下降大于治療前水平的50%，且持續4周以上。④生活質量改善率：根據Kar？鄄nofsky功能狀態評分標準對患者的生活治療改善情況進行評估。⑤不良反應（按照WHO毒性反應分級標準）主要觀察骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎功能損害等。

1.3 排除標準

①非隨機對照研究；②各組納入樣本量少于20例；③會議記錄、病例報告、綜述、講座、述評。

1.4 篩選及資料提取

由2名研究員獨立篩選并提取資料，交叉核對。當有分歧時與他人討論解決，無法獲得的資料盡量與作者聯系，保證資料齊全。提取的資料信息包括：①納入研究的基本信息：研究題目、第一作者姓名、發表時間、樣本量大小等；②患者的基本特征：年齡、KPS評分、疾病分期、治療方式等；③干預措施、結局測量指標。

1.5 方法學質量評價

使用Cochrane圖書館系統評價手冊5對納入的文獻進行質量評價，主要涉及以下幾個方面：①隨機方法；②分配隱蔽；③盲法；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告；⑥其他偏倚。

1.6 統計學方法

采用RevMan5.1.0統計軟件進行Meta分析。采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）表示計數資料效應。Meta分析的檢驗水準為α = 0.05。采用卡方檢驗對各亞組試驗結果之間的異質性進行分析（檢驗水準為P < 0.1）。當P < 0.05且I2>50%時，選用隨機效應模型進行Meta分析；否則，則采用固定效應模型進行分析。如各研究之間無臨床同質性時，分別進行描述。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢共獲得相關文獻201篇。閱讀題目及摘要后，排除明顯不符合納入標準的文獻后得到37篇文獻，進一步仔細查閱全文排除非隨機對照、研究對象、干預措施不合格的文獻，最終納入20個隨機對照試驗[5-24]，累及樣本量1275例患者，其中實驗組641例，對照組634例。納入的研究兩組基線資料可比性良好。納入研究的基本特征見表1，納入研究的方法學質量評價見表2。

2.2 統計分析

2.2.1 有效率 17項臨床對照研究[5-7，9-19，21，23-24]報道了有效率，各研究間具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，實驗組的有效率較對照組高，差異有統計學意義[RR = 1.58，95%CI：1.42～1.77，P < 0.00 001]。見圖1。

2.2.2 腹水有效率 7項臨床對照研究[5，8，10，15-16，19，24]報道了腹水有效率，各研究間具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，實驗組的腹水有效率較對照組高，差異有統計學意義[RR = 1.63，95%CI：1.32～2.02，P < 0.00 001]。見圖2。

2.2.3 CA125有效率 4項臨床對照研究[5，10，15，24]報道了CA125有效率，各研究間具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，實驗組的CA125有效率較對照組高，差異有統計學意義[RR = 1.33，95%CI：1.14～1.55，P = 0.0003]。見圖3。

2.2.4 生活質量改善率 8項臨床對照研究[8-9，11-12，14，16，21-22]報道了生活質量改善率，各研究間異質性I2 = 51%，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，實驗組的生活質量改善率較對照組高，差異有統計學意義[RR = 1.60，95%CI：1.24～2.06，P = 0.0003]。見圖4。

2.2.5 骨髓抑制發生率 14項臨床對照研究[5-6，8-9，12-18，22-24]報道了骨髓抑制發生率，各研究間具有同質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，實驗組與對照組骨髓抑制發生率比較，差異無統計學意義[RR = 0.92，95%CI：0.80～1.05，P = 0.22]。見圖5。

2.2.6惡心嘔吐發生率 14項臨床對照研究[5-6，8-9，12-17，20，22-24]報道了惡心嘔吐發生率，各研究間異質性I2 = 53%，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，實驗組與對照組惡心嘔吐發生率比較，差異無統計學意義[RR = 0.97，95%CI：0.81～1.16，P = 0.73]。見圖6。endprint

2.2.7肝腎損害發生率 10項臨床對照研究[9，12-14，16-18，20，22-23]報道了肝腎損害發生率，各研究間異質性I2 = 33%，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，實驗組與對照組肝腎損害發生率比較，差異無統計學意義[RR = 0.87，95%CI：0.68～1.12，P = 0.28]。見圖7。

2.2.8發表偏倚 以有效率為指標對納入研究進行漏斗圖分析。漏斗圖對稱性較好，提示存在發表偏倚的可能性較小。見圖8。

3 討論

熱療是繼手術、放療、化療和靶向治療之后的第五大抗腫瘤手段[25-27]。盡管熱療在婦科惡性腫瘤中的應用比較晚，但是已有大量的臨床試驗證實了其對卵巢癌的治療效果[5-24]。雖然已有熱療聯合化療治療卵巢癌的系統評價，但是納入的樣本量較少，這可能影響結果，因此，本研究系統檢索了熱療聯合化療治療卵巢癌的相關文獻，最終納入20項研究，均為臨床隨機對照研究。本文Meta分析結果顯示，與單純靜脈化療比較，熱療聯合靜脈化療可以提高近期有效率[RR = 1.586，95%CI：1.42～1.77，P < 0.00 001]，腹水有效率[RR = 1.63，95%CI：1.32～2.02，P < 0.00 001]，CA125有效率[RR = 1.33，95%CI：1.14～1.55，P = 0.0003]，在生活質量改善率方面，熱療聯合靜脈化療可以提高生活質量改善率[RR = 1.60，95%CI：1.24～2.06，P = 0.0003]。

本文Meta分析結果顯示，熱療聯合靜脈化療不增加骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎損害發生率[RR = 0.92， 95%CI：0.80～1.05，P = 0.22；RR = 0.97，95%CI：0.81～1.16，P = 0.73；RR = 0.87，95%CI：0.68～1.12，P = 0.28]。

本研究結果顯示，熱療聯合靜脈化療治療卵巢癌可提高近期療效，改善生活質量，且不增加毒副作用。納入的20項研究，均為隨機對照試驗，但均沒有采用合理的分配隱藏和盲法，具有一定的偏倚，部分研究的樣本數也較少，因此對于試驗的結果評價應謹慎。納入的研究中有2項研究[6，16]報道了遠期生存率，熱療聯合化療能否提高卵巢癌患者的總生存期尚無定論。因此，需要實施分配隱藏，長期隨訪的大樣本隨機雙盲對照研究進一步驗證化療聯合熱療治療卵巢癌的效果及安全性。

[參考文獻]

[1] 胡遠強，張永波，王華，等.多西他賽聯合卡鉑與紫杉醇聯合順鉑治療晚期卵巢癌的療效和安全性比較[J].中國藥房，2016，27（24）：3353-3356.

[2] 張晶，胡澤成，陳忠東.靜脈聯合洛鉑腹腔恒溫循環熱灌注化療對晚期卵巢癌的療效研究[J].中國醫學創新，2015， 12（11）：1-4.

[3] Siegel R，Naishadham D，Jemal A. Cancer statistics，2012 [J]. CA Cancer J Clin，2012，62（1）：10-29.

[4] 孫燕.臨床腫瘤內科手冊[M].2版.北京：人民衛生出版社，2001：994.

[5] 饒明月，吳敬波，林盛，等.深部熱療聯合化療治療晚期卵巢癌近期療效臨床觀察[J].中華臨床醫師雜志，2014， 8（11）：1997-2001.

[6] 丁娟，符慧群.44例熱化療在卵巢癌中的臨床觀察分析[J].實用預防醫學，2006，13（3）：725-726.

[7] 李麗華，任洪軍.TP方案配合腹腔熱化療治療上皮型中晚期卵巢癌臨床研究[J].腫瘤基礎與臨床，2006，19（3）：247-248.

[8] 王允，賈霖，高飛，等.腹腔熱灌注化療聯合靜脈化療治療卵巢癌伴腹腔積液的臨床觀察[J].腫瘤基礎與臨床，2007，20（3）：268-269.

[9] 李小瑞，楊軍，孫蔚亮，等.腹腔灌注及靜脈化療配合熱療治療晚期卵巢癌的臨床觀察[J].醫學信息，2009，22（2）：131-132.

[10] 梁冰，楊家梅，賀新偉.全身化療聯合腹腔熱灌注化療并射頻熱療治療晚期卵巢癌[J].醫藥論壇雜志，2009（24）：57-58.

[11] 張明.多西他賽聯合順鉑及熱療治療晚期卵巢癌療效觀察與護理[J].國際護理學雜志，2010，29（2）：180-182.

[12] 李雅琪，龔勛，楊煒婷，等.卵巢癌術后腹腔熱化療聯合靜脈化療的療效觀察[J].現代醫學，2011，39（4）：409-411.

[13] 田玉青，馬印慧，董麗娟，等.晚期卵巢癌TP方案化療聯合熱療療效觀察及護理[J].西部醫學，2012，24（6）：1193-1194.

[14] 余志紅，胡仙珍，徐仙鳳，等.腫瘤深部射頻熱療在晚期卵巢癌化療中的作用[J].實用醫學雜志，2013，29（2）：245-247.

[15] 梁秀菊，楚慧麗，王俊，等.多西他賽聯合腹腔熱灌注化療加熱療治療晚期卵巢癌[J].中國腫瘤臨床，2013，40（17）：1051-1054.

[16] 崔勇，張榮香，王福立，等，BSD2000相控陣聚焦深部熱療聯合TP方案化療治療晚期卵巢癌的臨床效果[J].山東大學學報：醫學版，2015，53（7）：53-57.

[17]鄭連喜.多西他賽聯合腹腔熱灌注化療加熱療治療晚期卵巢癌[J].中國腫瘤臨床與康復，2014，（6）：733-735.

[18] 莫佳萍，王增，劉南芳.腹腔熱療聯合TP方案治療中晚期卵巢癌的臨床觀察[J].中國藥房，2014，25（22）：2053-2055.

[19] 楊越，張蕾，崔瑤，等.全身化療聯合腹腔熱灌注化療并射頻熱療治療晚期卵巢癌[J].腫瘤基礎與臨床，2014，（3）：213-214.

[20] 陳雍，王根和.深部熱療與化療結合治療晚期卵巢癌的臨床療效研究[J].今日健康，2015，14（12）：50.

[21] 朱保江.腫瘤深部射頻熱療在晚期卵巢癌化療中的作用分析[J].中國實用醫刊，2015，42（13）：105-106.

[22] 李淑蓉.卵巢癌晚期實施腹腔熱灌注化療的近期效果評析[J].中國處方藥，2016，14（4）：129-130.

[23] 申婧，曹海英.深部熱頻治療對晚期卵巢癌的療效影響[J].中外女性健康研究，2016（5）：204-204.

[24] 黃相艷，李秀芳，孟泳圳.深部熱療聯合化療治療復發性卵巢癌的近期療效觀察[J].醫學與哲學，2017，38（8）：34-36.

[25] Raut CP，Evans DB，Crane CH，et al. Neoadjuvant therapy for ispectable pancreatic cancer [J]. Surg Oncol Clin North Am，2004，13（4）：639-661.

[26] 常娜，朱曉菊，付文娟，等.腹腔熱灌注治療惡性腹水的臨床效果[J].中國醫藥導報，2016，13（23）：110-113，125.

[27] 趙玲俊，李佳，姜麗真，等.進展期胃癌熱療聯合其他治療的進展[J].中國醫藥導報，2015，12（24）：57-60.

（收稿日期：2017-08-15 本文編輯：任 念）endprint