膠質母細胞瘤治療現狀和化療藥物研究進展

黃書嵐+劉宇航+王輝

[摘要] 多形性膠質母細胞瘤（GBM）是最致命的一種異質性腦腫瘤，GBM患者存活時間為8～15個月。GBM由復雜的信號通路驅動，對于GBM的治療一直被認為是最具挑戰性的，GBM的標準治療包括手術、放射治療、化療和聯合治療。本文綜述了GBM的腫瘤間和腫瘤內異質性、最新的化療藥物及作用機制，重點介紹了一些天然合成和新型抗膠質瘤藥物，也是當今研究人員的主要研究熱點。

[關鍵詞] 多形性膠質母細胞瘤；異質性；聯合治療；化療藥物

[中圖分類號] R739.41 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）12（b）-0029-04

[Abstract] Glioblastoma multiforme （GBM） is the most deadly type of heterogeneous brain tumor. The survival time of patients with pleomorphic glioblastoma is 8 to 15 months. GBM is driven by complex signaling pathways， the treatment of which has always been considered as the most challenging， the standard treatment for GBM includes surgery， radiation therapy， chemotherapy， and combination therapy. In this paper， the tumor interneoplasms of GBM and its heterogeneity and the latest chemotherapy drugs and mechanism are reviewed， this paper focuses on some natural synthesis and new anti-glioma drugs， which are also the main research focus of researchers today.

[Key words] Glioblastoma multiforme； Heterogeneity； Combined therapy； Chemotherapeutic drugs

多形性膠質母細胞瘤（GBM）是大腦中最具破壞性的腫瘤，經過嚴格治療仍不可避免地傾向于復發。它是最常見的惡性原發性腦瘤，被認為是一種致命的人類癌癥，平均存活時間為1年左右，這種預后不良可能是由于手術切除后的治療抵抗和腫瘤復發引起的。神經膠質瘤患者病死率明顯要高于其他類型腦腫瘤。在1998～2002年期間膠質瘤患者多發生在20歲以上成人，原發性惡性腦和中樞神經系統腫瘤的發生率為1/10萬。大多數病例發生在男性，在GBM中60%的病例為原發性新生腫瘤，而另外40%則是由于低級別腦腫瘤的惡性發展引起的。在最近被診斷出的GBM患者中，存活率為8～15個月，然而，復發的GBM患者存活率只有3～9個月。因此，5年生存率僅為5%[1]，盡管對與GBM相關的診治很差，但化療的最新進展證明了這些患者的存活時間有所增加。

依據當前WHO分型標準，膠質瘤分為四種組織學等級。膠質瘤Ⅰ級，膠質瘤生長較為緩慢，外科手術完全切除后患者有治愈可能；膠質瘤Ⅱ級，以少突星型細胞瘤和星型細胞瘤為代表；膠質瘤Ⅲ級，此級為處于中間臨床病變過程的具侵襲性膠質瘤，包括間變性星型細胞瘤、間變性少突膠質細胞瘤等；膠質瘤Ⅳ級，惡性膠質瘤具有高度侵襲性[2]。

GBM最重要的標志之一是腫瘤的異質性，其主要表現為腫瘤間和腫瘤內異質性，位于不同器官的腫瘤不同，同一器官的腫瘤也不同，這就是腫瘤間的異質性。然而，不僅僅是那些有相同診斷的腫瘤是不同的，一個腫瘤內的細胞也有不同，這被稱為內部異質性[3]。腫瘤間的異質性主要依據發生在同一器官內的個體腫瘤中，并允許這些腫瘤通過不同的分子亞型的各種基因變化被分為不同的類型。由于細胞異質性決定內部異質性和侵襲鄰近健康組織的固有能力，GBM幾乎無法治愈。當然，盡管目前對于GBM的手術技術增強了，徹底清除彌散于腫瘤團塊外的腫瘤細胞殘留仍然是膠質瘤患者治療的一個關鍵問題。雖然多年來一直致力于推進化療和外科手術的進展，即使在放療和替莫唑胺多式聯合治療之后，GBM患者的平均存活率仍較低，約為14.6個月。

1 治療方法

由于腫瘤的異質性，對GBM的治療具有挑戰性。某些腫瘤細胞可能對特定治療反應良好，而另一些可能根本沒有反應。這就是為什么GBM的治療策略需要結合多種方法。對于GBM的主要治療手段包括外科手術、放射治療、化學療法和聯合治療。

1.1 手術治療

目前臨床有術中超聲和磁共振成像技術及熒光介導的腦膠質瘤手術等。手術技術上，在顯微神經外科的基礎上，發展到了微創手術特別是功能微創階段。在許多神經外科中心，已常規應用神經導航、術中B超、神經電生理監測，功能區腫瘤的喚醒手術也已在許多醫院開展，甚至術中磁共振設備在全國已有10多家。神經外科設備和技術的提高，大大提升了膠質瘤的切除率，在保證患者生活質量的前提下，延長了患者的生存期。

神經導航技術對神經外科手術起到重要作用，現在已經在很多神經外科中心常規應用，術前和術中運用fMRI、DTI和MRS等影像導航系統，精確定位顱內腫瘤病灶位置，根據其體表投影選擇手術入路、切口和瘤體切除范圍，為避免術中腦移位造成的導航偏差還可以在術中行CT、MRI、超聲和立體定向等術中成像技術以避免此種偏差。Senft等[4]進行了一項隨機對照試驗，實驗組24例膠質瘤患者行術中MRI結合神經導航術，對照組25例患者行標準神經導航術，結果顯示實驗組腫瘤全切率為96%，而對照組僅為68%。神經導航技術將腦組織的解剖、功能和腫瘤代謝結合有助于提高瘤體全切率和保護正常腦組織。熒光引導切除術（fluorescence-guided resection，FGR）的原理是使光敏物質在腫瘤聚集，在特定波長燈照下含光敏物的腫瘤組織發出熒光，從而增強腫瘤邊界辨識度助力手術切除[5]。目前應用的光敏物有5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）、熒光素、吲哚菁綠這三種。5-ALA顯影效果較后兩者明顯，其主要積聚在腫瘤組織和上皮組織，研究表明5-ALA輔助膠質瘤全切除率的敏感性為87%，特異性為89%[6]。但由于其使用方法復雜價格昂貴，臨床應用受到限制。熒光素鈉與吲哚菁綠均通過破壞的血腦屏障進入腫瘤組織，為臨床常見的熒光劑[7]，同時多例手術結果顯示熒光造影引導后手術可有效提高腫瘤全切比例。因此，熒光引導切除術是一項有效創新的技術。endprint

1.2 放射治療

放射治療在治療GBM方面發揮了重要作用，特別表現在局部復發的腫瘤治療中。各種臨床實踐均回顧了放射治療的證據，以及一般療法對其影響方式。同時對理想劑量的數據進行了統計，也對其體積設計進行評估。其劑量取決于與腫瘤類型和患者病情有關的因素，還考慮了再照射對GBM復發的影響[8]。

2 抗神經膠質瘤化療藥物

2.1 替莫唑胺（Temozolamide，TMZ）

TMZ是DNA烷化劑，以鳥嘌呤上的O6和N7位置為作用目標。它可以防止腫瘤細胞的DNA復制和破壞癌細胞。TMZ的劑量為每日150～200 mg/m2體表面積（BSA），每28天循環5 d。常規治療劑量為75 mg/m2，最長可達7周。這種劑量的使用減少了甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）[9]。這種酶的作用十分重要，因為在腫瘤組織中MGMT水平下降伴隨著輔助化療患者的長期生存率上升。一旦TMZ劑量周期結束，患者需要重新評估，然后確定是否需要繼續治療。

2.2 貝伐單抗（Bevacizumab，BV）

BV是一種人類單克隆抗體，它能抑制血管內皮生長因子，也是第1個被批準用于癌癥患者的抗血管生成的治療用藥。在聯合化療中，BV與轉移性結直腸癌Ⅲ期患者的長期總生存率有關。Verd和他的同事們在對GBM患者使用BV試驗Ⅱ期時發現，35例GBM患者接受伊立替康聯合BV治療，6個月以上的總體存活率為77%，較前取得很大的改善。另外，根據MRI檢查結果進行病情進展的分析發現，35例患者中有20例出現了半反應。研究表明，復發的GBM患者在接受BV與伊立替康聯合治療后，會有顯著的反應，并延長他們的生命期[10]。

2.3 亞硝基脲

在TMZ之前對GBM的典型化療藥物都是基于亞硝基脲類的，它的反應比例從8%至27%不等[11]。亞硝基脲類包括洛莫司汀（CCNU）、卡莫司汀（BCNU）、福莫司汀和尼莫司汀（ACNU）。它們都是DNA烷化劑，可通過血腦屏障，因此，廣泛應用于膠質瘤的治療。亞硝基脲類的毒性包括對骨髓的持續抑制、對腎臟和肝臟的毒性，以及特殊類型卡莫司汀導致的肺相關疾病。FDA 1999年引進TMZ治療GBM后，避免了使用亞硝基脲[12]。

3 天然藥物

3.1 蛇孢菌素A（Ophiobolin A）

某些GBM對細胞凋亡具有高度的抵抗力，導致各種腫瘤包括GBM的化療藥物的有效性降低[13]。一種真菌的次生代謝產物（蛇孢菌素）命名為Ophiobolin A，2013年，伯里和同事報告稱，該物質具有有效對抗GBM細胞焦亡的作用[14]。細胞焦亡是一種細胞程序性死亡，由內質網和線粒體的物理膨脹啟動形成的一個空泡化過程。凋亡抑制劑在阻止細胞焦亡過程中是無效的，這使我們認識到其是一個獨特的生物化學過程。此外，在GBM患者中，細胞焦亡被認為是細胞死亡的適當過程。Ophiobolin A具有新作用機制，可殺死細胞凋亡抵制的GBM細胞。研究表明，在使用Ophiobolin A治療時，癌細胞不會有自我保護，因為它有毒性作用。這種毒性作用是由于對內質網應激/UPR反應的激活。研究還表明，線粒體發揮Ophiobolin A誘導的細胞死亡被認為是一個核心作用，但仍需要進一步的研究[15]。

3.2 Galb1神經酰胺（Neurostatin）

Neurostatin是神經節苷脂GD1b的乙酰衍生物。據報道，它在體外和體內都具有很強的抗腫瘤潛力，研究表明，Neurostatin對星形細胞瘤及星形母細胞具有天然抗腫瘤活性[12]。它也被稱為galb1神經酰胺。Neurostatin已經被發現在C6和U373MG細胞中具有體外抗腫瘤性[16]。研究發現它是一個有效的星形細胞瘤及星形母細胞分裂抑制劑，神經抑制素通過刺激包括p27和p21在內的細胞周期抑制劑的表達來抑制腫瘤的活性，也抑制包括CDKs和環素細胞周期啟動子的表達[17]。

4 其他天然來源的抗膠質瘤藥物

4.1 溶瘤病毒（OVS）

OVS治療是一種比較新的治療策略，重點針對包括膠質瘤在內的一些惡性腫瘤[18]。許多OVS已在各種不同的癌癥模型中進行了一系列的臨床試驗，已經完成或正在進行的一系列臨床研究已經驗證了安全性，同時也提供了有效的抗膠質瘤活性的標志[19-20]。當OVS進入癌細胞內部時，它們會通過腫瘤增加自身數量和作用范圍。這個周期的OVS復制直到所有的癌細胞被破壞或另一方面宿主免疫系統清除OVS的細胞[20]。此外，OVS不間斷地消滅感染細胞，還可以通過多種機制破壞非感染的癌細胞，包括刺激特定的抗腫瘤免疫和腫瘤血管的破壞。

4.2 脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）抑制劑

在許多類型的腫瘤中，包括前列腺[21]、乳腺、卵巢、結腸等都觀察到FAS的過度表達。FAS在癌細胞中的表達提示FAS可能是腫瘤治療的良好靶點[22]。淺藍菌素（2R，3S）-2，3-環氧-4-氧-7，10-10-羥色胺是第1個鑒定出的FAS抑制劑，由真菌、頭孢菌劑制成，作為第二代謝物合成的藥物。除了天然的抗膠質瘤藥物，研究人員目前還集中在合成更為有效和容易獲得的膠質瘤藥物，最重要的是，副作用較少。目前，一些研究合成的藥物已上市。

5 新的抗膠質瘤藥物

2014年，Jiang等[23]進行了一項研究，篩選了446種FDA批準的藥物，這些藥物有不同種類，包括含脂性藥物阻斷劑、降膽固醇藥、抗腫瘤、抗感染、抗炎、激素調節劑，在所有經過測試的藥物中，有22種藥物顯示出有效的抗神經膠質瘤活性。更具體地說，他汀類藥物，匹伐他汀（誘導的細胞自噬）是一種降血脂藥。它與伊立替康，一種對結腸癌有效的拓撲異構酶有協同作用。endprint

6 總結

GBM的異質性是它對包括手術放療和化療和聯合治療在內的標準治療的主要抵抗因素。因此，GBM的主要治療策略是姑息性地增加GBM患者的存活率。本文主要強調的是GBM的自然治療方法，部分強調了FDA批準的藥物、一些合成的抗神經膠質瘤物質，也有新的抗GBM藥物。

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（收稿日期：2017-09-03 本文編輯：張瑜杰）endprint