36例復發膠質母細胞瘤再治療患者臨床資料分析

張溢華，王 昊，曾 實，歐陽慶，賀緒智，易 良，許民輝，徐倫山

(第三軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所神經外科，重慶 400042)

多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)是WHO Ⅳ級星形細胞瘤在成人原發性腦腫瘤中最常見的類型[1]。新診斷的GBM在神經導航、功能定位、術中熒光和術中成像等先進技術輔助下的手術切除安全性和完整性逐步提高，隨后同步放化療聯合替莫唑胺后6個月的輔助治療，但規范化治療后復發率仍高，GBM患者的平均生存時間為(29.40±5.18)個月[3]。手術治療是影響首次診斷的GBM患者預后的重要因素[4]。然而，腫瘤復發患者手術治療的效果仍不清楚，筆者對本院收治的36例多次手術治療的復發GBM患者臨床特點進行分析，探討影響患者預后及腫瘤后續治療的療效，分析再次手術及其他治療方法意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2008年3月至2014年3月收治因以頭痛、反應遲鈍、癲癇發作、言語不暢、肌力下降等顱內壓增高及神經功能缺失癥狀再次就診的GBM患者36例為研究對象。納入標準：KPS評分大于或等于70分、腫瘤位置在非功能區(額葉14例，顳葉10例，頂葉7例，枕葉5例)。首次病理確診后采取規范化治療方案[5]的有18例，非規范化治療18例。36例復發GBM患者中，男23例,女13例,年齡25～68 歲,平均(42.54±3.53)歲，首次手術后無癥狀進展期為1～17月。平均無癥狀進展期：規范化治療組(9.610±4.877)月，非規范化治療組(6.440±4.551)月；平均總體生存期：規范化治療組(15.110±5.268)月，非規范化治療組(12.610±5.952)月。腫瘤局限復發18例，其余為非局限復發18例[6-7]；本組復發病例再次手術后復查全切11例，次全切13例，部分切除12例。

1.2方法

1.2.1影像學檢查 手術前后均行磁共振成像(MRI)平掃+增強掃描,包括T2、FLAIR、DWI、PWI、MRS等MRI序列，排除同步放化療者假性進展或放射性壞死的可能。術后一般在24～72 h內行MRI復查。根據術后MRI復查，切除程度分為：全切，瘤體及瘤體周圍的異常信號區域MRI T1增強、T2、FLAIR異常信號全切除；次全切,術后MRI復查顯示腫瘤T1增強消失，T2/FLAIR 異常信號部分殘留；部分切除包括：術后MRI顯示腫瘤T1增強消失，T2、FLAIR 異常信號前無明顯變化；或腫瘤T1增強信號影仍有明顯殘留[8-9]。

1.2.2病理檢查 在組織學檢查基礎上，檢查O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)啟動子甲基化、染色體1p/19q雜合體缺失(1p/19qLOH)、異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)基因、膠質纖維酸性蛋白(GFP)、Ki67和p53蛋白等分子生物學標志。

1.2.3治療 新診斷的GBM患者分為規范化治療組和非規范化治療組。規范化治療組方案為：最大范圍的手術安全切除腫瘤，術后采用“STUPP方案”行替莫唑胺同步放療及輔助化療[2]；其余為非規范化治療方案。復發后采取如下治療措施：(1)手術切除+立體定向放射治療(γ刀)；(2)手術+替莫唑胺化療；(3)手術+γ刀+替莫唑胺化療。

2 結 果

2.1無進展生存期單個因素分析 性別、切除程度、治療方式及首次方案對無進展生存期影響，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 無進展生存期單個因素分析結果

2.2無進展生存期多因素分析 KPS評分、切除程度、治療方式對無進展生存期影響，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3總生存期單個因素分析 切除程度對總生存期影響，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4總生存期多因素分析 切除程度對總生存期影響，差異有統計學意義(P<0.05)，風險比為2.236(1.365,3.663)，見表4。

表2 無進展生存期多因素分析結果

表3 總生存期單個因素分析結果

表4 總生存期多因素分析結果

3 討 論

GBM是最常見的中樞神經系統惡性腫瘤，年發病約為4.8/10萬人[10]。目前，GBM主要采取手術與放化療聯合的治療方案，盡管實施了手術切除、放射及化學輔助治療，但大多數GBM患者的生存時間小于1年[11]，其復發率高是生存期短的主要原因。其復發后主要表現為腫瘤增大或(和)出現新的病灶，即局限復發、遠處復發或隨著腦脊液播散等[5]。

復發性GBM的預后除與年齡、KPS評分及腫瘤級別等有關外，切除程度、治療方式均對無進展生存期具有影響(P<0.05)。另外，對于復發GBM治療方案的選擇也是一個重要因素。目前，復發性GBM的治療缺乏最佳方案，文獻報道再次手術后復發的中位生存期為6.602個月[12],也有研究結果顯示復發患者KPS評分較高，提高腫瘤全切率患者生存期明顯延長[13]。有證據表明，在提高安全性的基礎上,擴大GBM的手術切除范圍可能會顯著改善生存[14-15]，在復發患者全身情況允許條件下手術對于減輕腫瘤占位效應，治療效果較為理想。對于本研究中腫瘤位于非功能區腦葉的復發患者，應做到保障神經功能下的全切，積極地切除瘤體及瘤體周圍的異常信號區域；復發腫瘤位于功能區或向深部結構沿腦脊液播散者，在神經導航、熒光造影劑等先進技術輔助下手術盡最大可能切除腫瘤的同時要注重患者術后生活質量，本研究結果顯示腫瘤局限復發者預后優于非局限復發者，手術切除程度也是影響患者生存時間的主要因素。雖然能借助各項先進技術使得腫瘤組織被最大化的切除，但由于GBM侵襲性生長的特性，即使在術后MRI復查提示：瘤體及瘤體周圍在T1增強、T2、FLAIR異常信號區域消失，仍可能有腫瘤細胞殘留，造成腫瘤復發。

放射治療復發性GBM是否可提高生存期也存在爭議。最初認為放射治療可能存在腦實質損傷而禁止用于復發性疾病的治療。BUTOWSKI等[16]研究認為，放射治療可能是安全的并能提高復發性高級別星形細胞瘤患者的生存期。GUYOTAT等[17]研究表明,對于腫瘤復發后病灶較小，KPS評分較高的患者可行立體定向放射外科治療作為姑息性治療的選擇，但BUTOWSKI等[16]研究結果顯示，常規全腦放射治療后再行立體定向放射外科治療的方法增加15～24 Gy的放射劑量并不能改善GBM患者的生存率。什么時候該選擇復發性GBM的再次放射治療，SEYSTAHL等[18]研究建議在患者年齡適度、KPS評分較高或腫瘤體積較小的情況下可采用放射性治療。

利用化學合成藥物治療復發性GBM受多方面因素的影響，如治療標準的變化、納入標準的差異及患者體質狀況的異質性等。替莫唑胺是一種較為高效的化療藥物,常用于GBM的治療。CAMPOS等[19]研究表明：放療期間或者放療后行替莫唑胺化療可使GBM患者的中位生存期延長至14.6個月，而單純放療的中位生存期為12.1個月，并且毒性很小。為避免引起基因突變而導致治療效果下降，替莫唑胺化療時也應注意治療周期和劑量。筆者對新確診為GBM時初始治療方案及復發后治療措施的不同進行生存分析比較，得出本組中最優治療方案為：新診斷患者采取標準治療方案，即在頭皮傷口拆線后2～3 d即開始放療，劑量60 Gy，共30次持續6周，同步進行替莫唑胺化療，口服75 mg/m2；同步放化療后繼續口服替莫唑胺化療6個周期(每周期28 d，其中口服藥物5 d，休息23 d)。

總之，影響復發性GBM患者的預后因素有很多，手術和放化療仍然是治療的主要方案，但由于腫瘤復發時生長部位及生物學特性不同，再次手術和放療的效果尚有爭議。可以明確的是，通過手術切除可再次明確病理分型，結合化療藥物、抗血管生成療法及靶向生物免疫治療，進一步優化 GBM的個體化治療策略，對復發腫瘤仍位于非功能區有手術全切可能的病例，手術全切及綜合治療可改善患者的生活質量和部分患者的預后。

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