首選碳青霉烯類藥物經驗性治療惡性血液病伴粒細胞缺乏的療效分析

石 琪，凌 云，張曉梅△

(1.江蘇省常州市德安醫院綜合內科 213003；2.江蘇省常州市第一人民醫院血液科 213003)

隨著放化療、免疫抑制劑、激素及分子靶向治療、造血干細胞移植等醫療技術的進展，惡性血液病患者的生存期有所延長，生存質量得到提高。但惡性血液病患者自身免疫力低，且放化療、去甲基化等治療后常合并不同程度的骨髓抑制，粒細胞缺乏時感染的發生率明顯增高，約2%～28%[1-2]，成為粒細胞缺乏患者最常見且最嚴重的并發癥。感染往往無特異性，通常以發熱為惟一表現，重癥感染在很大程度上降低了治療效果，影響預后。具有超廣譜的碳青霉烯類抗生素常作為治療嚴重感染的一線用藥效果顯著，去甲萬古霉素亦作為覆蓋革蘭陽性菌的一線推薦治療藥物[3-9]。本研究回顧性分析316例粒細胞缺乏合并發熱感染的惡性血液病患者的臨床資料，擬為今后此類患者抗生素應用選擇提供治療依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇常州市第一人民醫院血液科2015年1月至2016年4月316例患者作為研究對象，均經病理學或細胞學確診為惡性血液病，其中白血病262例，骨髓增生異常綜合征23例，多發性骨髓瘤21例，再生障礙性貧血10例(所有病例均為接受化療或骨髓移植前的預處理化療后)：中性粒細胞計數(ANC)<0.5 ×109/L，或預期在48 h后ANC<0.5 ×109/L；單次口溫大于或等于38.3 ℃，或持續1 h體溫大于或等于38.0 ℃，排除由疾病本身、藥物、輸血、移植物抗宿主病、結締組織病等非感染性因素引起的發熱[5]。所有患者無青霉素類、頭孢類、碳青霉烯類、萬古霉素過敏史，無心、肝、腎功能不全，無中樞神經系統疾病，女性患者不處于哺乳期及妊娠期。

1.2方法

1.2.1治療方案 316例惡性血液病患者按治療方案分成A組：頭孢類抗生素/青霉素類(頭孢地嗪/哌拉西林鈉他唑巴坦鈉)序貫碳青霉烯類(亞胺培南/美羅培南)和(或)去甲萬古霉素治療組(181例)，根據2016版中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南為分A1高危組(54例)，A2低危組(127例)，兩組均常規予頭孢地嗪2 g，每12小時1次靜脈滴注，或哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，每6小時1次靜脈滴注，所有抗生素至少使用3 d以上，體溫無下降或持續升高及臨床癥狀加重視為臨床無效，則更換為亞胺培南/美羅培南0.3 g，每8小時1次靜脈滴注，和(或)去甲萬古霉素80萬單位 每12小時1次靜脈滴注；B組(135例)：碳青霉烯類經驗性治療組，其中又分B1組(72例)單用碳青霉烯類抗生素治療組，予亞胺培南/美羅培南0.3 g，每8小時1次靜脈滴注；B2組(63例)：碳青霉烯類抗生素治療過程中合并有革蘭陽性菌感染的臨床表現或病原學依據時聯合去甲萬古霉素治療組(簡稱碳青霉烯類抗生素聯合去甲萬古霉素治療組)，予亞胺培南/美羅培南0.3 g，每8小時1次靜脈滴注，治療過程中發現有皮膚感染或明確的革蘭陽性菌病原學依據(包括痰/咽拭子培養、血培養、肛周拭子培養等)，加用去甲萬古霉素80萬單位，每12小時1次靜脈滴注。所有患者上述抗生素方案在體溫正常后續用3 d。在發熱單次口腔穩定測定大于或等于38.3 ℃，或口溫大于或等于38.0 ℃持續1 h，未使用抗生素前，留取血培養，C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)，痰、血、尿、局部病灶分泌物等標本按常規操作送檢，并行胸部X射線/CT檢查。抗生素使用過程中均定期復查血常規(每1～2天)、CRP(每2～5天)、其他生化檢查(每4～7天)。完善血培養、痰/咽拭子培養、胸部X/CT，必要時行尿培養、肛周拭子培養檢查，并定期復查直至轉陰。如出現體溫升高或臨床癥狀加重，需多次留取標本培養。CRP檢測方法采用的是免疫比濁測定法(透射)。

1.2.2療效評價 參照衛生部制定的抗生素臨床治療標準分為4級，(1)治愈：臨床癥狀、體征完全緩解，實驗室及病原菌檢查正常；(2)顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，至少有1項檢查未恢復正常；(3)進步：臨床癥狀、體征有所好轉，但療效不明顯；(4)無效：用藥3 d(72 h)但臨床癥狀、體征無明顯改善。

總有效率(%)=(治愈例數+顯效例數)/總例數×100%

2 結 果

2.1基本資料比較 兩組年齡、性別、診斷、粒細胞數值及持續時間之間差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組惡性血液病粒缺合并發熱感染患者的基本情況

2.2化療及預處理方案的影響比較 白血病、骨髓增生異常綜合征、多發性骨髓瘤入選病例均行化療或預處理方案，其方案不同，骨髓抑制情況有所不同，依據化療或預處理方案的不同分為9個亞組分析。無論哪種化療或預處理方案，B組抗生素使用平均時間顯著縮短，兩組抗生素使用平均時間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見圖1。

MA：米托蒽醌+阿糖胞苷；DA：柔紅霉素+阿糖胞苷；IA：去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷；VDCP：長春新堿+柔紅霉素+環磷酰胺+潑尼松；VDLP：長春新堿+柔紅霉素+左旋門冬酰胺酶+潑尼松；FLAG：氟達拉濱+阿糖胞苷+重組人粒細胞集落刺激因子；MAE：米托蒽醌+阿糖胞苷+依托泊苷(VP-16)：IAE：去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷+VP-16；CHOP：環磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松

圖1兩組化療或預處理方案抗生素使用總時間比較

2.3感染部位比較 從統計結果上來看，感染病原灶以呼吸道感染最多。感染種類分為革蘭陽性菌(G+)、革蘭陰性菌(G-)兩類，見表2。

表2 316例惡性血液病粒缺合并發熱感染患者感染部位及感染種類分析(n)

續表2 316例惡性血液病粒缺合并發熱感染患者感染部位及感染種類分析(n)

2.4抗生素療效比較 A1組有效率88.98%，A2組有效率90.74%，A組總有效率89.50%，B1組有效率93.06%，B2組有效率93.65%，B組總有效率93.33%，兩組差異無統計學意義(χ2=0.97，P>0.05)。而A1組抗生素使用平均時間為(26.03±8.24)d，A2組抗生素使用平均時間為(21.29±7.43)d，A組抗生素使用總平均時間為(25.31±9.42)d，B1組抗生素使用平均時間為(13.67±3.71)d，B2組抗生素使用平均時間為(20.33±6.82)d，B組抗生素使用總平均時間為(14.09±6.27)d，A1高危組抗生素使用平均時間較B組抗生素使用平均時間明顯延長，B組抗生素使用總平均時間較A組顯著縮短。

3 討 論

惡性血液病患者化療、激素、免疫抑制劑使用密集，強度較大，骨髓抑制明顯，粒細胞缺乏時間長，常合并發熱感染，通常癥狀和體征不典型，病情發展迅速，易導致嚴重感染，感染相關致死率可達11.0%～36.0%[10-11]，經常難以早期發現病原菌及病原灶，根據2016年美國感染病學會(IDSA)聯合美國醫療保健流行病學學會(SHEA)起草發布的實施抗生素管理方案(ASPs)，此時應及早運用廣譜抗生素經驗性治療。

CRP作為一種由肝臟在急性時相合成的反應蛋白，它雖然是炎癥及其他不同刺激物的非特異性蛋白，但是對于器官性疾病的刷選，鑒別細菌感染還是病毒感染，監測疾病的活動情況和嚴重性、觀察治療效果有很好的指導作用，特別是對抗生素的合理應用有提示性作用。尤其對于粒細胞缺乏合并發熱的血液病患者，血常規不能及時有效的反應感染情況，而CRP與感染的嚴重程度呈正相關，故此時可考慮使用CRP作為監控感染控制的實驗室指標之一。

據相關文獻報道，粒細胞缺乏合并發熱感染的化療或預處理患者首次血培養陽性率僅4.9%，在我國粒細胞缺乏伴發熱的患者中G-占全部細菌總數的54.0%，與國外的報道基本一致[4,19]。碳青霉烯類抗生素對G-及絕大多數G+均有良好的抗菌作用，且不良反應較小[12-13]。結合國內外研究報道，粒細胞缺乏伴發熱的血液病患者致病菌中G+占22.0%～53.2%，呈上升趨勢，其主要致病菌也以葡萄球菌屬向腸球菌轉變，而去甲萬古霉素對耐甲氧西林的葡萄球菌屬、鏈球菌，尤其是腸球菌屬有較強的抗菌活性，不良反應輕微[14-18]。本研究按照不同病種分析，A、B兩組方案的有效率差異無統計學意義(P>0.05)，但B方案中抗生素使用總平均時間較A組顯著縮短，與有關報道結果相符[19]，其中A1高危組抗生素平均時間較B組抗生素使用總平均時間延長更明顯。所以，對于惡性血液病粒細胞缺乏合并發熱感染的患者，尤其屬于高危組人群，首選碳青霉烯類經驗性治療能有效控制感染，明顯縮短感染時間，降低醫療費用，節約醫療資源，療效優于傳統序貫抗感染治療，是一線治療中極其有效的用藥選擇。

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