83例急性淋巴細(xì)胞白血病中樞浸潤患者的臨床特征及預(yù)后分析

楊 艷，倫 燕，趙婷婷，李 清，吳 俁

(四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科，成都 610041)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)是白血病細(xì)胞侵襲至蛛網(wǎng)膜、腦實(shí)質(zhì)、顱神經(jīng)等中樞神經(jīng)組織而產(chǎn)生的一系列臨床癥狀和體征。CNSL主要發(fā)生于急性白血病，其中急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)占大多數(shù)。而中樞神經(jīng)系統(tǒng)也是ALL髓外浸潤最常發(fā)生的部位。獨(dú)立的或是伴發(fā)的CNSL預(yù)后均較差。近年來，由于對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤微環(huán)境的深入了解、CNSL的預(yù)防性治療及化療方案的改進(jìn)使得成人ALL中樞復(fù)發(fā)率有所下降，但其依然是導(dǎo)致ALL治療失敗的重要隱患。本研究將本院診治的ALL伴CNSL的患者的臨床特點(diǎn)、治療方案及預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2005年1月至2015年1月本院血液科收治的診斷為ALL伴CNSL患者83例臨床資料，所有患者既往均無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其中男52例(62.65%)，女31例(37.35%)，男女比例1.68∶1.00。中位年齡27(15～72)歲。初診CNSL 11例(13.25%)，單獨(dú)中樞復(fù)發(fā)8例，骨髓+中樞系統(tǒng)復(fù)發(fā)53例。59例患者伴有明顯臨床癥狀，27例患者出現(xiàn)多種合并的癥狀。出現(xiàn)頭痛、頭昏、嘔吐、抽搐、意識(shí)障礙等腦膜或腦實(shí)質(zhì)受累表現(xiàn)的46例，復(fù)視、聽覺/視覺喪失、面癱、吞咽困難等顱神經(jīng)受累為表現(xiàn)的32例，肢體的無力、神經(jīng)根痛、膀胱及腸道的功能異常等脊髓受累表現(xiàn)的8例。24例患者無明顯臨床表現(xiàn)，通過腰穿檢查結(jié)果診斷CNSL。

1.2方法

1.2.1臨床資料 收集性別、年齡、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等臨床資料。實(shí)驗(yàn)室檢查分為外周血檢查、骨髓檢查和腦脊液(CSF)檢查。外周血檢查包括患者初診時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血色素、乳酸脫氫酶水平。骨髓檢查包括診斷時(shí)的骨髓涂片、免疫分型、染色體核型分析相關(guān)的基因檢測(cè)。患者均在預(yù)防性鞘內(nèi)注射前或首次鞘內(nèi)注射治療前完善CSF壓力測(cè)定，并收集標(biāo)本行CSF常規(guī)、生化檢查，必要時(shí)完善CSF流式細(xì)胞學(xué)檢查(FCM)。影像學(xué)檢查包括胸部CT、腹部超聲等對(duì)其他髓外浸潤部位的篩查，部分患者行頭部磁共振(MRI)或頭部CT。

1.2.2診斷標(biāo)準(zhǔn) ALL的診斷與分型參考WHO 2016標(biāo)準(zhǔn)和中國成人ALL診斷與治療指南(2016年版)[1]，CNSL的診斷參考NCCN(2017)指南，定義CNSL為CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于或等于5×106個(gè)/L(5個(gè)/μL)，且離心標(biāo)本證明存在原始細(xì)胞者。定義完全緩解(CR)為治療后狀態(tài)滿足以下4點(diǎn)：(1)外周血無原始細(xì)胞且無髓外浸潤；(2)三系造血正常且骨髓原始細(xì)胞小于5%；(3)中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)大于1×109個(gè)/L；(4)血小板計(jì)數(shù)大于100×109個(gè)/L；(5)4周內(nèi)無復(fù)發(fā)[2]。CR診斷參考骨髓涂片及骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)微小殘留(MRD)的情況。明確以下定義，初診CNSL：為ALL診斷時(shí)或是在診斷后首次腰穿發(fā)現(xiàn)的CNSL(排除創(chuàng)傷性腰穿所致)。單獨(dú)中樞復(fù)發(fā)：治療達(dá)CR后中樞復(fù)發(fā)，且4周內(nèi)無骨髓復(fù)發(fā)或其他髓外部位復(fù)發(fā)。骨髓+中樞系統(tǒng)復(fù)發(fā)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)且前后4周內(nèi)有骨髓復(fù)發(fā)[3]。

1.2.3隨訪與結(jié)局 隨訪至2017年5月，結(jié)局指標(biāo)包括死亡、CR存活、帶病存活。總生存(OS)期定義為從診斷到患者死亡的時(shí)間或末次隨訪時(shí)間或是研究截止時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1外周血和CSF檢查 初診時(shí)表現(xiàn)為高白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC≥100×109/L)24例，血小板計(jì)數(shù)均值為 (60.44±75.00)×109/L，血色素均值為(89.5±30.4)g/L，乳酸脫氫酶水平升高(LDH≥600 U/L)40例。CSF壓力升高(≥180 mm H2O)19例，蛋白高于正常(≥0.45 g /L)47例，有核細(xì)胞數(shù)高于正常 (≥5×109/L)34例。63例患者行CSF流式檢查，其中45例查見原始細(xì)胞。

2.2骨髓檢查 骨髓涂片及免疫分型符合ALL診斷。83例患者中T細(xì)胞ALL(T-ALL)19例，B細(xì)胞ALL(B-ALL)54例[其中BCR-ABL(+) 26例，BCR-ABL(-)28例]，Burkitt淋巴瘤/白血病3例，急性淋巴母細(xì)胞白血病(T/B 淋巴細(xì)胞)2例，分型未明5例。B-ALL中4例前B-ALL，30例早期前B-ALL，16例普通型B-ALL，1例成熟B-ALL，3例未明確分型。T-ALL中，1例早期前T-ALL，6例前T-ALL，7例皮質(zhì)T-ALL，2例成熟T-ALL，3例未明確分型。有81例患者行融合基因檢查，其中BCR-ABL(+)26例，BCR-ABL(-)的55例。BCR-ABL(-)中發(fā)現(xiàn)異常融合基因8例，包括SIL-TAL1(+)4例，E2A-PBX1(+)2例，MLL-AF4(+)1例，EVI1(+)1例。14例患者行染色體核型分析，異常的染色體核型9例，其中Ph染色體陽性7例，在Ph(+)ALL中還包括1例復(fù)雜核型44～46，XX，t(9，22)(q34；q11)，+der(22)t(9；22)，inc[cp2]/46，XX[13],1例亞二倍體45，XX，del(9)(p22)，t(9;22)(q34;q11)，add(17)(p13)，-21。在Ph(-)ALL中，超二倍體2例，分別為47，XX，+Xx(12)/46，XX(8)和47，XX，+Xx(12)/46，XX(8)。

2.3影像檢查 10例患者通過篩查發(fā)現(xiàn)有肝、脾、淋巴結(jié)、腎臟、肺、乳房、附件、皮膚等其他髓外浸潤部位。42例行頭部MRI或頭部CT檢查的患者中，19例未見明顯異常，其余23例中可見的異常影像學(xué)部位包括腰骶椎體、腦膜、小腦、大腦額頂葉、乳突、垂體、視神經(jīng)、額竇、篩竇等。

2.4治療及隨訪結(jié)果 在本研究中，CNSL 的預(yù)防措施均采用甲氨蝶呤(10～15 mg)+阿糖胞苷(30～50 mg)+地塞米松三聯(lián)或二聯(lián)鞘內(nèi)注射化療。治療方面，所有患者均接受全身化療同時(shí)聯(lián)合鞘內(nèi)注射化療，部分患者選擇性進(jìn)行局部放療(頭部或頭部+脊髓)、造血干細(xì)胞移植、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T)。其中接受放療(全腦或全腦+全脊髓)20例，劑量根據(jù)患者一般情況及化療方案的強(qiáng)度進(jìn)行選擇，全腦放療總劑量2 000～2 400 cGy、脊髓放療總劑量1 800～2 000 cGy，均分次完成。造血干細(xì)胞移植5例，均為異基因造血干細(xì)胞移植。嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T)2例。治療期間有65例患者達(dá)到CR，51例患者第1次化療即達(dá)CR(CR1)。患者中可收集到57例患者CR后的MRD水平，平均值為0.37%。截止于隨訪日期，中位隨訪時(shí)間10(1～52)個(gè)月。83例患者中3例存活(1例為CR存活，2例帶病生存)，69例死亡，11例失訪，生存曲線見圖1。

圖1 83例ALL-CNSL患者總生存曲線

2.5預(yù)后分析

2.5.1臨床特征對(duì)患者預(yù)后的影響 根據(jù)診斷時(shí)的年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、LDH水平、CSF壓力、CSF蛋白水平、CNSL是否為初診、有無其他部位受累、是否有BRC-ABL融合基因?qū)⒒颊叻纸M進(jìn)行預(yù)后對(duì)比，結(jié)果顯示，診斷時(shí)高白細(xì)胞計(jì)數(shù)是預(yù)后的不良因素，而年齡、LDH升高、CSF壓力、CSF蛋白水平、CNSL是否為初診、有無其他部位受累、是否有BCR-ABL融合基因?qū)颊哳A(yù)后沒有影響(P>0.05)，見表1、圖2。

表1 83例ALL-CNSL患者臨床特征對(duì)預(yù)后影響的單因素分析

續(xù)表1 83例ALL-CNSL患者臨床特征對(duì)預(yù)后影響的單因素分析

圖2 初診時(shí)不同白細(xì)胞水平的ALL-CNSL患者生存曲線比較

表2 83例ALL-CNSL患者治療及療效對(duì)預(yù)后影響的單因素分析

圖3 放射治療對(duì)ALL-CNSL患者預(yù)后的影響

2.5.2不同治療方案及療效對(duì)患者預(yù)后的影響 根據(jù)患者是否行放射治療、1個(gè)療程化療后骨髓形態(tài)學(xué)評(píng)估是否達(dá)CR分組進(jìn)行預(yù)后分析，結(jié)果顯示，行放射治療、1個(gè)療程化療后達(dá)CR的患者預(yù)后相對(duì)較好。在57例可收集到MRD水平的患者中，Cox回歸分析顯示MRD水平與總體生存時(shí)間相關(guān)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.982)，見表2、圖3、4。

圖4 1個(gè)療程化療后對(duì)患者預(yù)后的影響

2.5.3多因素分析 選擇白細(xì)胞計(jì)數(shù)、LDH、是否放射治療、1療程化療后是否達(dá)CR進(jìn)行Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型回歸分析，結(jié)果顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)是影響總體生存率(OS)的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.007)，見表3。

表3 影響83例ALL-CNSL患者總生存期的多因素分析

3 討 論

近年，成人ALL的緩解率得到了顯著的提高，在首次聯(lián)合化療后，有60%～90%的患者可以達(dá)到CR[4]，然而CNSL的復(fù)發(fā)率卻高達(dá)到15%[5]。由于血腦屏障的存在，化療藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的白血病細(xì)胞的治療效果受限，進(jìn)而導(dǎo)致ALL復(fù)發(fā)難治。但白血病細(xì)胞侵入中樞的方式及其在中樞內(nèi)存活的條件目前還處于研究過程[6]。

CNSL的臨床表現(xiàn)各異。本研究中，大部分患者以頭痛、惡心、嘔吐等腦膜或腦實(shí)質(zhì)的受累為主要表現(xiàn)，面癱、視/聽覺障礙等顱神經(jīng)的受累為其次。CNSL的臨床癥狀不具有特異性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染、出血、其他腫瘤性病變等都可出現(xiàn)類似的改變，相反部分存在中樞浸潤的患者也可沒有明確的臨床體征。

CNSL的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法尚存在爭議。本研究中，筆者主要采取FCM來檢測(cè)CSF中的白血病細(xì)胞，有63例患者行該檢查，其中45例查見原始細(xì)胞，陽性檢出率高于既往文獻(xiàn)中報(bào)道的常規(guī)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)(CC)[7]。與CC相比，F(xiàn)CM可從更少的細(xì)胞數(shù)量中發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞，提高CNSL的診斷率，但由于技術(shù)要求較高，其準(zhǔn)確性仍受到質(zhì)疑。一項(xiàng)包括38例ALL/淋巴母細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床研究證實(shí)，CC(-)/ FCM(+)的患者比CC(-)/FCM(-)的患者表現(xiàn)出更短OS期，這提示了單獨(dú)FCM(+)對(duì)于患者預(yù)后的意義[7]。目前也有觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)將兩種檢測(cè)手段聯(lián)合應(yīng)用以提高CSF樣本中腫瘤細(xì)胞的檢出率[8]。

早期的中樞預(yù)防可顯著降低CNSL的復(fù)發(fā)，所以中樞預(yù)防是ALL治療中的關(guān)鍵步驟[9]。在本研究中，所有患者均采用甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松三聯(lián)或二聯(lián)鞘內(nèi)注射化療的預(yù)防措施。鞘內(nèi)注射化療是應(yīng)用最廣泛的中樞預(yù)防措施，它可以維持治療藥物在CSF中的有效濃度[10]。有研究證實(shí)三聯(lián)鞘注阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氫化可的松可使兒童ALL患者5年的累計(jì)中樞復(fù)發(fā)率降低至1.2%[11]。脂質(zhì)體阿糖胞苷是一種應(yīng)用于鞘注的相對(duì)較新的藥物，雖然已有研究表明其療效，但因相關(guān)研究還較少，且有難以耐受的不良反應(yīng)的報(bào)道，目前還未在臨床應(yīng)用[12-13]。系統(tǒng)化療預(yù)防CNSL常選用中大劑量甲氨蝶呤和阿糖胞苷為基礎(chǔ)的全身化療。相比于其他兩種措施，局部放射治療因其中樞毒性不推薦用于預(yù)防階段。近年來推薦對(duì)患者進(jìn)行CNSL風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并依此進(jìn)行預(yù)防措施的選擇。這種方案的提出有助于確定合適的中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防方式，同時(shí)可避免對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不高的患者的過度治療[14]。

即使通過早期的預(yù)防，依然有5%～10%的ALL患者發(fā)生CNSL。CNSL的治療方案與預(yù)防基本相同，但是可以考慮更頻繁的鞘注和加強(qiáng)全身化療的策略，同時(shí)中樞放療也不失為一種補(bǔ)救措施。雖然可能伴隨神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、認(rèn)知功能障礙等后續(xù)不良反應(yīng)，但SANDERS等[15]研究證實(shí)了其在成人CNSL患者中的治療也起到一定作用。本研究中接受全腦或全腦+全脊髓放療的患者共20例，生存分析的結(jié)果同樣支持放療的應(yīng)用，認(rèn)為其對(duì)延長患者的生存期有影響。

Ph(+)- ALL 中樞受累相對(duì)少見，首選酪氨酸激酶抑制劑(TKI)為基礎(chǔ)的治療手段。有報(bào)道顯示使用第一代TKI 制劑伊馬替尼的Ph(+)- ALL患者仍有高達(dá)20%中樞性復(fù)發(fā)[16]，這與伊馬替尼的中樞滲透性不足相關(guān)[17]。同為第二代TKI制劑的達(dá)沙替尼和尼羅替尼，均已在不同的研究中被證實(shí)了在治療中樞浸潤性Ph(+)白血病中的臨床價(jià)值[18-19]。本研究中1位50歲男性Ph(+)-ALL患者，第1次行誘導(dǎo)化療后達(dá)到CR，在第2次鞏固化療后中樞復(fù)發(fā)。再次予誘導(dǎo)化療，并加強(qiáng)鞘注頻率，行全腦+全脊髓放療，但患者反復(fù)中樞及骨髓復(fù)發(fā)，遂換用達(dá)沙替尼繼續(xù)治療，至隨訪結(jié)束期，患者依然存活且達(dá)到部分緩解。

造血干細(xì)胞移植(SCT)也是CNSL的一種治療方案。日本成人ALL工作組1項(xiàng)回顧性分析顯示，成人ALL伴CNSL患者在CR期且體力狀態(tài)良好時(shí)接受SCT，其總體生存率與接受移植的無中樞受累的ALL患者無明顯差別，而體力狀態(tài)差或高齡患者更易發(fā)生移植相關(guān)的死亡[20]。本研究接受SCT的5例患者中，2例因發(fā)生移植相關(guān)并發(fā)癥而死亡。SCT后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)是也一個(gè)相對(duì)棘手的臨床問題，在本研究中，2例接受SCT后發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)+骨髓復(fù)發(fā)，1例同時(shí)合并重癥肺炎，放棄治療自動(dòng)出院；1例行多次鞘內(nèi)注射，死于再次誘導(dǎo)化療期間發(fā)生的嚴(yán)重骨髓抑制。有研究結(jié)果指出ALL患者比其他類型的白血病患者更容易在SCT 后發(fā)生中樞浸潤[21]。因此認(rèn)為有必要在CNSL患者接受SCT時(shí)為其制定包括鞘內(nèi)注射、系統(tǒng)化療等在內(nèi)的預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)再次復(fù)發(fā)的方案。

針對(duì)CD19或CD20抗原的工程化CAR-T細(xì)胞技術(shù)也逐漸應(yīng)用于有中樞受侵的ALL患者的治療。幾個(gè)不同臨床試驗(yàn)均已發(fā)現(xiàn)了CAR-T細(xì)胞可通過血腦屏障進(jìn)入CSF的直接證據(jù)[20-22]。GRUPP等[22]也曾報(bào)道過2名ALL伴CNSL患者，經(jīng)輸注以CD19嵌合抗原受體修飾的自體T細(xì)胞達(dá)到CR，且在隨后6個(gè)月的隨訪中未再檢測(cè)到CSF中的原始細(xì)胞，且無CNSL復(fù)發(fā)。在本研究中，2例行CAR-T治療的患者均為復(fù)發(fā)難治性CNSL，雖在治療后可在CSF中檢測(cè)到持續(xù)存在的CAR-T細(xì)胞，但因疾病進(jìn)展迅速，均死于中樞+骨髓系統(tǒng)復(fù)發(fā)。

既往文獻(xiàn)中報(bào)道的CNS復(fù)發(fā)患者的中位OS為6個(gè)月，5年OS為0[23-24]，與CNSL相關(guān)的不良預(yù)后因素包括年齡大于30歲、Ph(+)-ALL、1個(gè)療程化療后未達(dá)CR、緩解后未行SCT等[5]。本研究結(jié)果顯示初診WBC≥100×109/L、1個(gè)療程未達(dá)CR為預(yù)后不良因素(P<0.05)，多因素分析中初診WBC≥100×109/L是影響患者OS期的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。在本組患者中，是否進(jìn)行SCT對(duì)患者遠(yuǎn)期生存并無影響，可能是因?yàn)榕c本組患者中3例患者行移植前未達(dá)CR且2例為拯救性移植有關(guān)。本研究中，研究對(duì)象是已經(jīng)確診的CNSL患者，對(duì)其預(yù)后進(jìn)行了臨床資料的分析，如果能夠進(jìn)行同期ALL患者的病例對(duì)照研究或配對(duì)研究，并擴(kuò)大樣本量，將能同時(shí)更好地詮釋ALL伴CNSL的高危因素。

[1]中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì). 中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南(2016年版)[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2016, 37(10):837-845.

[2]BROWN P A,SHAH B,FATHI A,et al.NCCN Guidelines Insights:Acute Lymphoblastic Leukemia,Version 1.2017[J].Journal of the National Comprehensive Cancer Network Jnccn,2017,15(9):1091.

[3]SURAPANENI U R,CORTES J E,THOMAS D,et al.Central nervous system relapse in adults with acute lymphoblastic leukemia[J].Cancer,2002,94(3):773-779.

[4]THOMAS X,BOIRON J M,HUGUET F,et al.Outcome of treatment in adults with acute lymphoblastic leukemia:analysis of the LALA-94 trial[J].J Clin Oncol,2004,22(20):4075-4086.

[5]REMAN O,PIGNEUX A,HUGUET F,et al.Central nervous system involvement in adult acute lymphoblastic leukemia at diagnosis and/or at first relapse:results from the GET-LALA group[J].Leuk Res,2008,32(11):1741-1750.

[6]FRISHMAN-LEVY L,IZRAELI S.Advances in understanding the pathogenesis of CNS acute lymphoblastic leukaemia and potential for therapy[J].Br J Haematol,2017,176(2):157-167.

[7]DEL PRINCIPE M I,BUCCISANO F,CEFALO M,et al.High sensitivity of flow cytometry improves detection of occult leptomeningeal disease in acute lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma[J].Ann Hematol,2014,93(9):1509-1513.

[8]CANOVI S,CAMPIOLI D.Accuracy of flow cytometry and cytomorphology for the diagnosis of meningeal involvement in lymphoid neoplasms:a systematic review[J].Diagn Cytopathol,2016,44(10):841-856.

[9]PUI C H.Acute lymphoblastic leukemia in children[J].Curr Opin Oncol,2000,12(1):3-12.

[10]DEANGELIS L,BATCHELOR T.Primary CNS lymphoma:is there a role for prophylaxis against lymphomatous meningitis?[J].Expert Review of Neurotherapeutics,2004,4(4):S19.

[11]PUI C H,MAHMOUD H H,RIVERA G K,et al.Early intensification of intrathecal chemotherapy virtually eliminates central nervous system relapse in children with acute lymphoblastic leukemia[J].Blood,1998,92(2):411-415.

[12]G?KBUGET N,HARTOG C M,BASSAN R,et al.Liposomal cytarabine is effective and tolerable in the treatment of central nervous system relapse of acute lymphoblastic leukemia and very aggressive lymphoma[J].Haematologica,2011,96(2):238-244.

[13]CHAMBERLAIN M C,GLANTZ M J.Neurologic complications associated with intrathecal liposomal cytarabine given prophylactically in combination with high-dose methotrexate and cytarabine to patients with acute lymphocytic leukemia[J].Blood,2007,110(5):1698.

[14]PUI C H.Toward optimal central nervous system-directed treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia[J].J Clin Oncol,2003,21(2):179-181.

[15]SANDERS K E,HA C S,CORTES-FRANCO J E,et al.The role of craniospinal irradiation in adults with a central nervous system recurrence of leukemia[J].Cancer,2004,100(10):2176-2180.

[16]LEIS J F,STEPAN D E,CURTIN P T,et al.Central nervous system failure in patients with chronic myelogenous leukemia lymphoid blast crisis and Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia treated with imatinib(STI-571)[J].Leuk Lymphoma,2004,45(4):695-698.

[17]TAKAYAMA N,SATO N,O′BRIEN S G,et al.Imatinib mesylate has limited activity against the central nervous system involvement of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia due to poor penetration into cerebrospinal fluid[J].Br J Haematol,2002,119(1):106-108.

[18]PORKKA K,KOSKENVESA P,LUNDN T,et al.Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome-positive leukemia[J].Blood,2008,112(4):1005-1012.

[19]REINWALD M,SCHLEYER E,KIEWE P,et al.Efficacy and pharmacologic data of second-generation tyrosine kinase inhibitor nilotinib in bcr-abl-positive leukemia patients with central nervous system relapse after allogeneic stem cell transplantation[J].biomed research international,2016,2014(6):637059.

[20]MAUS M V,GRUPP S A,PORTER D L,et al.Antibody-modified T cells:CARs take the front seat for hematologic malignancies[J].Blood,2014,123(17):2625-2635.

[21]GE L,YE F,MAO X L,et al.Extramedullary relapse of acute leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation:different characteristics between acute myelogenous leukemia and acute lymphoblastic leukemia[J].Biol Blood Marrow Transplant,2014,20(7):1040-1047.

[22]GRUPP S A,KALOS M,BARRETT D,et al.Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia[J].N Engl J Med,2013,368(16):1509-1518.

[23]MAUDE S L,FREY N,SHAW P A,et al.Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia[J].N Engl J Med,2014,371(16):1507-1517.

[24]FIELDING A K,RICHARDS S M,CHOPRA R,et al.Outcome of 609 adults after relapse of acute lymphoblastic leukemia(ALL);an MRC UKALL12/ECOG 2993 study[J].Blood,2007,109(3):944-950.