炎性衰老與常見老年病的關(guān)系

馮世興，朱鳴雷，劉曉紅

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京 100730)

據(jù)估測，2020年我國老年人口將達(dá)到2.48億，老齡化水平17.17%[1]，從而進(jìn)入老齡社會(huì)。健康老齡化是重要的公共衛(wèi)生問題，抗衰老是預(yù)防老年病的基礎(chǔ)，也是當(dāng)前老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，特別是在炎性衰老方面,已發(fā)現(xiàn)炎性衰老與常見老年病密切相關(guān)。本文回顧了炎性衰老的概念、臨床中常用的炎性標(biāo)志物，并探討炎性衰老與常見老年病的關(guān)系，期望為老年病提供更準(zhǔn)確預(yù)測和及早干預(yù)。

1 炎性衰老概念

炎性衰老概念首先由意大利病理學(xué)教授Francesch等于2000年提出[2]，是指衰老進(jìn)程中促炎反應(yīng)狀態(tài)的慢性、進(jìn)行性升高的現(xiàn)象。炎性衰老是基于衰老的網(wǎng)絡(luò)學(xué)說[3]和重建學(xué)說[4-5]理論發(fā)展起來的。衰老網(wǎng)絡(luò)學(xué)說認(rèn)為衰老受到細(xì)胞和分子組成的防御網(wǎng)絡(luò)間接調(diào)控；重建學(xué)說認(rèn)為免疫衰老是在衰老進(jìn)程中機(jī)體為對抗惡性損傷變化而形成的不斷適應(yīng)的最終結(jié)果，是機(jī)體免疫資源有得有失不斷優(yōu)化的動(dòng)態(tài)變化的過程。也有學(xué)者認(rèn)為炎性衰老是機(jī)體衰老進(jìn)程中發(fā)生的氧化-炎癥作用[6]。Freund等[7]報(bào)告，與較低齡者比較，超過50歲人群的血清炎性因子[白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]水平升高2～4倍。

與臨床上常見的急性炎癥(表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛以及功能障礙)不同，Giunita描述炎性衰老的特征為低滴度、可控、無癥狀、慢性及全身性的炎癥狀態(tài)[8]。國內(nèi)學(xué)者夏世金等[9]對 “可控性”的特點(diǎn)持不同觀點(diǎn)，他認(rèn)為炎性衰老的炎癥是屬于非可控炎癥的范疇，在不確定因素的作用下，如在持續(xù)或低強(qiáng)度的刺激下，靶細(xì)胞組織處于長期或過度反應(yīng)時(shí)，炎癥無法從感染、組織損傷模式下轉(zhuǎn)變成為平穩(wěn)狀態(tài)，導(dǎo)致炎性反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，表現(xiàn)為非可控炎癥狀態(tài)。這提示著人們對炎性衰老的定義和內(nèi)涵尚不清晰，需要進(jìn)一步明確和充實(shí)。

2 炎性衰老標(biāo)志物

2.1 衰老的生物學(xué)標(biāo)志物 已有研究顯示，應(yīng)用一些生物學(xué)標(biāo)志物有助于揭示老年病的病理生理機(jī)制，以及提供個(gè)體化的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。例如，血清IL-6在年輕人群中水平較低，通常難以測出；而當(dāng)50～60歲時(shí)，受刺激的外周淋巴細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更高水平的IL-6。

衰老的生物學(xué)標(biāo)志物需要滿足以下幾個(gè)條件[10]：標(biāo)志物與年齡相關(guān)；標(biāo)志物不隨所患疾病而改變；標(biāo)志物不隨機(jī)體代謝以及營養(yǎng)狀況而改變；標(biāo)志物受衰老程度的影響；標(biāo)志物在永生細(xì)胞里不會(huì)改變。然而，如何區(qū)分正常生物學(xué)老化以及病態(tài)衰老卻鮮有研究[11]。目前尚無評(píng)價(jià)健康老齡化的金標(biāo)準(zhǔn)，也沒有任何生物學(xué)標(biāo)志物能夠既敏感而又特異地反映炎性衰老的程度。

炎性衰老的標(biāo)志物是否可以作為衰老本身的標(biāo)志物，迄今尚缺乏證據(jù)。從臨床實(shí)踐來看，個(gè)體不同層面的增齡性變化都是純生理性老化和疾病等病理性改變的綜合表現(xiàn)。現(xiàn)有的炎性標(biāo)志物仍然會(huì)受到疾病的影響，難以單獨(dú)成為衰老的標(biāo)志物。

近來一些研究嘗試通過分析多種生物學(xué)標(biāo)志物來對衰老相關(guān)健康問題進(jìn)行探討[11-14]，包括軀體功能和人體測量學(xué),如步速、握力、平衡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、肌肉質(zhì)量等。血清標(biāo)志物，如炎性因子，C反應(yīng)蛋白(CRP)，糖代謝產(chǎn)物，脂肪細(xì)胞因子，維生素D，肌鈣蛋白等，基于分子/DNA的標(biāo)志物(DNA/染色體的損壞、端粒長度等)以及新型標(biāo)志物(膽紅素、高級(jí)糖基化終產(chǎn)物、甲基化DNA以及微小RNA等)。

2.2 炎性標(biāo)志物與老年人健康狀態(tài) 臨床上常用的與老年人健康狀態(tài)相關(guān)的血清炎性因子要包括IL-6、CRP[15]以及TNF-α[16]等，其中，IL-6和CRP是最常用的評(píng)估炎癥狀態(tài)的血清標(biāo)志物。

2.2.1 IL-6和CRP PolSenior將4979例歐洲東部65歲及以上老年人隨機(jī)分為不同年齡組(65～69歲、70～74歲、75～79歲、80～84歲、85～89歲及≥90歲)，并對老年人進(jìn)行問卷調(diào)查、系統(tǒng)查體及老年綜合評(píng)估(CGA)。將沒有心血管事件(心肌梗死、卒中)、2型糖尿病、癌癥、癡呆(評(píng)分≥24)、日常生活活動(dòng)能力(ADL)≥5分的人群稱為成功老化人群；其中4101例受試者采集血標(biāo)本檢測IL-6及CRP。結(jié)果顯示入組的所有老人的中位CRP水平為2.3 mg/L、IL-6水平2.3 ng/L，而成功老化組中中位CRP和IL-6水平分別為2.1 mg/L和2.0 ng/L(P<0.001)[15]。同樣，Cesari等[17]在意大利基安蒂地區(qū)1020例65歲及以上老年人中檢測了多種血清炎性標(biāo)志物，同樣發(fā)現(xiàn)高血清IL-6、CRP水平與老年人的軀體功能較差顯著相關(guān)。這些炎性標(biāo)志物可用于反映老年人健康狀態(tài)的篩查試驗(yàn)。

2.2.2 TNF-α 除了CRP與IL-6以外，在增齡相關(guān)的血清炎性因子升高中研究最多的還有TNF-α。

在Health ABC研究中納入了美國匹茲堡及孟菲斯的2746例70-79歲老年人，包括非裔和白人男女，發(fā)現(xiàn)在非白人老年男性中，血清IL-6(>1.80 ng/L)和TNF-α(>3.20 ng/L)水平增高的人群與同時(shí)兩者均低的人群相比，四肢肌質(zhì)量和肌肉截面積顯著性減少，手握力及膝伸肌力量更低，并與步速減低相關(guān)，提示老年人炎性反應(yīng)與軀體功能狀態(tài)有內(nèi)在關(guān)聯(lián)[18]。Bruunsgaard等[19]在一項(xiàng)333名相對健康80歲及以上老年人的6年隨訪隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，TNF-α升高與老年男性的全因死亡率正相關(guān)，提示對死亡有一定預(yù)測作用。TNF-α也可用作炎性衰老的標(biāo)志物。

3 炎性衰老與常見老年病關(guān)系

炎性衰老被視為一個(gè)決定個(gè)體衰老進(jìn)程速率和壽命的因素，與諸多臨床不良事件密切相關(guān)。臨床上能否用炎性衰老相關(guān)標(biāo)志物來預(yù)測臨床醫(yī)學(xué)問題的發(fā)生呢？

3.1 心腦血管事件

3.1.1 缺血性卒中 缺血性卒中是致殘致死的主要原因，是繼心臟病和癌癥之后，美國人第三大死因。Huang等[20]總結(jié)針對動(dòng)物和人類的研究，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈閉塞后，IL-1、IL-6等細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，通過促進(jìn)穿過內(nèi)皮的白細(xì)胞遷移并介導(dǎo)炎性級(jí)聯(lián)導(dǎo)致腦梗死。提示慢性炎癥狀態(tài)水平也是缺血性卒中事件的預(yù)測因子。

3.1.2 心臟事件 Kalogeropoulos等[21]在一項(xiàng)納入2610例老年人的隊(duì)列研究(中位隨訪9.4年)中發(fā)現(xiàn)，高水平的IL-6和TNF-α可預(yù)測急性心臟事件、卒中以及充血性心力衰竭。結(jié)果顯示IL-6、TNF-α及CRP水平升高1倍可分別導(dǎo)致心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)升高29%、46%及9%。如將這三個(gè)炎性因子同時(shí)納入考量，則心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。Cesari等[22]對70～79歲老年人平均3.6年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，IL-6與所有心臟事件均有顯著相關(guān)、TNF-α與冠脈事件相關(guān)、而CRP與充血性心力衰竭顯著相關(guān)，推測血清炎性標(biāo)志物是老年人心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子。

3.2 2型糖尿病 2型糖尿病的主要病理生理改變是胰島素抵抗和胰島素分泌受損，但這些代謝缺陷的內(nèi)在決定因子卻尚未研究明確，越來越多的證據(jù)支持炎癥在其中扮演著重要角色。在Pradhan,團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)巢式對照研究中共納入27 628例基線未患糖尿病的女性，在4年隨訪期間診斷了糖尿病≥45歲的女性188例。相應(yīng)選擇362例未患糖尿病的女性作為對照。通過對比基線IL-6和CRP水平，患糖尿病女性這兩項(xiàng)炎性指標(biāo)的基線水平均顯著高于對照女性；最高四分位炎性標(biāo)志物水平較最低四分位水平的女性，患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，IL-6和CRP的HR分別是7.5[95%CI(3.7～15.4)]和15.7[95%CI(6.5～37.9)]；矯正體質(zhì)量指數(shù)、家族史、吸煙等混雜因素后的HR分別是是2.3[95%CI(0.9～5.6)，P=0.07]和4.2[95%CI(1.5～12.0)，P=0.001][23]；CRP及IL-6水平的升高可能預(yù)示2型糖尿病的進(jìn)展。

3.3 衰弱癥 衰弱是一種重要的老年綜合征。心血管健康研究中納入4735例65歲及以上社區(qū)居民，采用Fried量表評(píng)估，衰弱老人與非衰弱者相比，血清CRP[(5.5±9.8)mg/L比(2.7±4.0) mg/L]及凝血因子Ⅷ水平[(13 790±4480)mg/L比(11 860±3460)mg/L]均顯著升高(P<0.001)；在排除其中心血管疾病及糖尿病患者，并校正年齡、性別及種族因素后，上述差異仍然存在[24]。另一項(xiàng)調(diào)查來自美國著名的女性健康與老齡化研究(WHAS)，在WHAS Ⅰ中568例65～101歲女性，以及WHAS Ⅰ和Ⅱ的合并隊(duì)列548例70～79歲女性橫斷面研究中，Leng等[25]通過檢測研究對象的WBC計(jì)數(shù)以及IL-6水平并使用衰弱量表評(píng)估衰弱，發(fā)現(xiàn)在WHAS Ⅰ中，WBC計(jì)數(shù)和IL-6在最高三分位數(shù)的老年女性中，衰弱組OR分別為4.25和3.98(均P<0.001)；在組合模式中，WBC計(jì)數(shù)和IL-6水平均為最高三分位數(shù)女性中，衰弱組OR是9.85，中/高三分位數(shù)者的OR為5.40。上述結(jié)果在合并后WHASⅠ和Ⅱ中得到驗(yàn)證。說明較高的WBC計(jì)數(shù)與IL-6水平與社區(qū)老年女性的衰弱發(fā)病有獨(dú)立關(guān)系，提示慢性炎癥在衰弱中可能起著重要作用。

綜上所述，促炎和抗炎網(wǎng)絡(luò)的失平衡是導(dǎo)致炎性反應(yīng)隨年齡升高的根本原因，持續(xù)性、系統(tǒng)性、無癥狀性的慢性炎性反應(yīng)是炎性衰老的重要特點(diǎn)。近年來的相關(guān)研究證實(shí)了炎性衰老與多種老年病，包括缺血性卒中、心臟事件、糖尿病及衰弱等有著密切關(guān)系，提示我們要轉(zhuǎn)變生活方式，避免促炎飲食，控制臨床上出現(xiàn)的低度炎性反應(yīng)。

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