依達拉奉聯合高壓氧治療顱腦外傷的臨床效果

丁觀福+王海濱+陳金明+盧志堅

[摘要] 目的 通過觀察腦外傷后患者炎性因子、細胞免疫以及神經功能指標的變化探討顱腦外傷患者聯合應用依達拉奉以及高壓氧治療的臨床效果。 方法 選取2015年3月～2017年3月在我院收治的顱腦外傷患者90例，隨機分為對照組和研究組，對照組應用依達拉奉治療，研究組聯合應用高壓氧治療。比較治療前后的GCS、ADL評分；IL-6、CRP、TNF-α；CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的差異。 結果 治療前兩組患者的GCS及ADL評分無顯著差異（P>0.05），治療后2周及4周研究組顯著高于對照組（P<0.05）；治療前兩組患者的IL-6、CRP、TNF-α無顯著差異（P>0.05），治療后2周及4周研究組IL-6、CRP、TNF-α顯著低于對照組（P<0.05）；治療前兩組患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+無顯著差異（P>0.05），治療后2周及4周研究組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+顯著高于對照組（P<0.05）。 結論 依達拉奉聯合高壓氧治療顱腦外傷患者，有利于降低炎性因子水平，提高治療效果。

[關鍵詞] 依達拉奉；高壓氧；顱腦外傷；炎性因子；免疫功能

[中圖分類號] R651.15 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）35-0090-04

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of combination of edaravone and hyperbaric oxygen in patients with traumatic brain injury by observing the changes of inflammatory cytokines， cellular immunity and neurological function after traumatic brain injury. Methods 90 cases of traumatic brain injury admitted in our hospital from March 2015 to March 2017 were randomly divided into the control group and the study group. The control group was treated with edaravone， and the study group was treated with hyperbaric oxygen therapy. The scores of GCS and ADL and the differences of IL-6， CRP， TNF-α， CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ between the two groups before and after treatment were compared. Results There was no significant difference in GCS and ADL scores between the two groups before treatment（P>0.05）. The GCS and ADL scores of the study group were significantly higher than those of the control group at 2 weeks and 4 weeks after treatment（P<0.05）. There was no significant difference in IL-6， CRP and TNF-α between the two groups before treatment （P>0.05）. The levels of IL-6， CRP and TNF-α in the study group were significantly lower than those in the control group at 2 and 4 weeks after treatment（P<0.05）. There was no significant difference in CD4+， CD8+， CD4+/CD8+ between the two groups before treatment（P>0.05）. The levels of CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ of the observation group were significantly higher than those of the control group at 2 weeks and 4 weeks after treatment（P<0.05）. Conclusion Edaravone combined with hyperbaric oxygen in the treatment of patients with craniocerebral trauma is conducive to reduce the level of inflammatory cytokines and improve the therapeutic effect.

[Key words] Edaravone； Hyperbaric oxygen； Craniocerebral trauma； Inflammatory cytokines； Immune function

創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是目前神經外科常見的疾病，全球每年約有發病人數140 萬，嚴重威脅45 歲以下人群的健康，是其最具威脅的致殘、致死因素[1]。TBI 分為原發性和繼發性損傷，原發性損傷是指機械外力直接作用于頭部，引起不可逆轉的局部或彌漫性腦損傷；繼發性損傷是指發生于TBI 后出現的一系列腦水腫、腦缺血、代謝改變和氧化性應激等非機械性腦損傷，其能夠破壞受損腦組織的穩態，從而導致神經功能障礙和意識喪失，直接影響到患者的預后和死殘率[2]。而腦外傷所激發的炎癥及免疫反應在繼發性腦損傷中起著重要的作用。我院在顱腦外傷患者治療過程當中，通過觀察患者炎癥、免疫及神經功能的變化，探討依達拉奉聯合高壓氧治療顱腦外傷的臨床效果，現報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月～2017年3月我院收治的中重度顱腦外傷患者90例，納入標準：有明確的的腦外傷病史；傷后24 h內入院經CT檢查確診為創傷性腦損傷；入院后格拉斯哥昏迷評分（GCS）為5～9分的非手術治療患者。排除標準：合并有腦出血、腦腫瘤等其他中樞疾病者；合并心、肝、肺、腎等重要臟器功能不全者；合并其他臟器嚴重外傷者；失血性休克、血液系統疾病者；免疫系統疾病者；妊娠期、哺乳期女性。其中男51例，女39例，年齡22～59歲，平均（45.6±2.4）歲，致傷原因方面，車禍傷55例，跌打傷15例，墜落傷20例，入院時患者GCS平均（6.3±1.4）分。將患者隨機分為兩組各45例，兩組患者的一般資料有可比性（P>0.05），患者監護人均知情同意本研究，并經過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

兩組患者入院之后及時予以常規治療，根據患者病情進行脫水治療、止血治療以及抗感染治療，糾正水電解質紊亂問題，有效控制患者血壓。對照組患者在此基礎上應用依達拉奉（國瑞藥業公司生產，國藥準字H20080056）15 mg，靜脈滴注給藥，2次/d，持續治療4周。研究組患者在此基礎上聯合應用高壓氧治療?；颊邆?周后應用大型高壓氧艙并使用面罩進行吸氧，設定吸氧壓力為2.0ATA，維持加壓時間20 min、間歇性吸純氧1 h。中間間隔10 min，減壓時間30 min，1次/d，由專業人員負責操艙治療[3]，持續治療4周。

1.3 觀察指標

對比患者治療前及治療后2周、4周1 h的GCS評分及ADL評分（日常生活能力評分）。GCS評分指標包括語言反應、睜眼反應以及肢體運動，取分3～15，分數越高越好[1]。ADL量表包括14項內容，主要分為兩部分，第一部分為軀體生活自理量表，含有6項：包括患者自主上廁所、吃食、自理梳洗、穿衣、獨立行走和淋?。坏诙糠譃楣ぞ咝匀粘Ｉ钅芰α勘?，含有8項：具體為購物、做飯、做家務、洗衣服、合理使用交通工具、用藥、打電話和經濟能力。對總分進行統計，總分<16分為完全正常，16～64分為功能下降；對單項分進行統計，單項分1分為正常，2～4分為功能下降，含2項及以上≥3分，判定為功能障礙[1]?；颊咧委熐耙约爸委熀?周、4周不同時間點應用流式細胞儀，通過標記抗體檢測患者的CD4+、CD8+并計算CD4+/CD8+。應用酶聯免疫法檢測患者血清當中的CRP（C反應蛋白）、TNF-α（腫瘤壞死因子-α）以及IL-6（白介素-6）水平[4]。

1.4 統計學方法

應用SPSS18.0統計學軟件分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用方差分析；治療前后指標比較采用配對t檢驗；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后GCS以及ADL評分比較

治療前兩組患者的GCS及ADL評分比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后2周及4周研究組評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者治療前后炎性因子比較

治療前兩組患者的IL-6、CRP、TNF-α水平比較差異無統計學意義（P>0.05），治療2周及4周后研究組IL-6、CRP、TNF-α水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組患者治療前后免疫功能比較

治療前兩組患者的CD4+、CD8+計數及CD4+/CD8+比值比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后2周、4周研究組CD4+、CD8+計數及CD4+/CD8+比值高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

3 討論

創傷性腦損傷包括原發性和繼發性損傷，繼發性腦損傷的形成和發展是引起顱內壓增高并導致腦疝形成的決定因素，直接影響到腦外傷患者的預后和死殘率。繼發性損傷有急性炎癥反應、血腦屏障的破壞，水腫形成和腫脹，外周血細胞的滲透和局部免疫活性細胞的激活，釋放大量的IL和趨化因子。眾所周知，炎癥是機體對損傷性刺激的一種反應；近年來國內外研究結果表明，腦外傷所激發的局部炎癥反應在繼發性腦損傷中起著重要作用，局部神經組織的變性壞死、腦血流自身調節功能的改變、血腦屏障通透性改變及血管性和細胞性腦水腫的發生、損傷區域神經組織生化代謝的紊亂和神經遞質的變化以及腦組織的修復等都與炎癥反應有著密切關系[5]。研究表明，創傷性腦損傷后IL-1、IL-6、TNF-α水平升高，而這些促炎細胞因子可使免疫和膠質細胞進入受損腦組織發揮作用，引起腦水腫及炎癥級聯反應，TNF-α的過度釋放是導致腦水腫的主要原因，進而可能導致實驗室大鼠的永久性神經元丟失和認知缺陷，TNF-α是由炎性細胞表達的生物學功能非常復雜的細胞因子，在介導炎癥反應和調節機體免疫功能方面發揮著非常重要的作用，其在腦組織中的高表達具有神經毒性反應[6]；IL-6上升的水平與受損腦組織的體積大小正相關，與神經功能與負相關，IL-6在血清中的濃度升高急性期蛋白（CRP、纖維蛋白原、α1-抗胰蛋白酶）的增加有關，并伴有嚴重的血腦屏障功能障礙[7]。外傷后腦組織及血液中CD4細胞數減少，CD8細胞數增加，細胞免疫功能呈抑制狀態，并維持較長時間；高濃度的炎性因子抑制CD4表達，同時CD8數量和功能明顯上升，表現為細胞免疫功能抑制，導致免疫平衡紊亂；創傷所致組織細胞破壞產物及免疫平衡紊亂又可誘發炎性細胞聚集活化，進一步釋放大量炎癥介質（如TNF-α和IL-6）并產生級聯反應，形成過度炎癥反應，引起組織細胞損傷、器官功能障礙，最終導致機體免疫功能抑制加劇，使顱腦創傷后的患者易繼發感染預后不良[8]。同時機體為應對創傷性腦損傷產生氧化應激反應，氧化應激涉及到活性氧的生成（如一氧化氮、過氧化氫）及內源性抗氧化過程（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶）；活性氧的過度生成進一步觸發炎性過程[9]。這些機制是本研究選擇觀察指標的理論依據?；颊呷绻麤]有得到及時有效的治療，容易因缺血缺氧、炎癥反應、免疫功能失調等一系列繼發性反應而致病情加重，死亡率以及致殘率升高，因此選擇合理有效的治療方法，對于提高治療效果有重要意義。endprint

依達拉奉是自由基清除劑的一種，分子量比較小，可以有效清除羥基基團，抑制脂質過氧化問題。除此之外依達拉奉還可以抑制人體中花生四烯酸以及腦細胞出現過氧化問題，有效降低腦水腫程度，從而保護腦細胞[10]。缺血性腦損傷的動物實驗提示依達拉奉可以抑制腦皮層和海馬體中細胞色素C的釋放并阻斷了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的激活進而阻斷自由基的產生，致神經元和膠質細胞變性凋亡的減少[11]。依達拉奉在治療TBI過程中通過清除腦損傷后的自由基（如O2-和·OH），抑制受損區域周圍自由基介導的神經膠質細胞變性和凋亡細胞的死亡，并改善了大鼠的神經功能障礙[12]。依達拉奉治療TBI的神經保護作用與TBI后繼發的病理反應密切相關，如降低星形細胞與膠質細胞的活化，顯著降低了炎性細胞因子的表達，減輕腦水腫反應，降低血腦屏障（BBB）通透性以及TBI后的神經系統缺陷。研究表明發現在TBI后，促炎性細胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β表達上調，抗炎細胞因子IL-10下調，小膠質細胞的數量增加，這些變化可能會促進腦外傷后神經炎癥的發展；依達拉奉在大鼠TBI模型中發揮神經保護作用，可能的機制是通過抑制氧化應激，從而降低炎癥反應和神經膠質活化，減少神經元死亡，改善神經功能[13]。依達拉奉治療大鼠創傷性腦損傷的療效與使用的時間窗密切相關，有研究觀察到依達拉奉抑制腦損傷后的神經損害，能產生最大的效果是在傷后3 h，這一時間點與傷后氧自由基的產生時間相一致[14]，基于此本研究均在患者入院后即靜脈給予依達拉奉治療。封林森等[15]研究表明高壓氧聯合依達拉奉治療能有效降低顱腦外傷患者血清 IL-6 及 TNF-α 水平，改善患者預后[15]，本研究的觀察結果與之類似。依達拉奉已廣泛應用于臨床，具有較高的安全性[10，15]，本研究中患者未出現嚴重不良反應。

在TBI實驗中，HBOT的研究已經闡明了其多種神經保護機制，這些機制單一或相互疊加在大腦中產生神經保護作用：①提高患者的動脈血氧壓，從而增加腦組織中的氧含量，刺激可逆狀態的腦細胞逐漸恢復正常。②增加氧的擴散速度并增加其有效擴散距離。③高壓氧可以刺激血管收縮，從而降低腦灌注壓、緩解腦水腫改善患者的覺醒情況。④促進血管再生并修復受損的微血管構建側支循環減少神經元的缺血性凋亡，刺激神經發生借助于構建軸突聯系來恢復患者的神經功能。⑤抑制血小板的集聚預防血栓形成并微血栓的吸收，有效改善患者的微循環。⑥通過抑制中性粒細胞粘附到內皮細胞，降低IL-8、金屬蛋白酶-9、TNF-α而增加IL-10水平，抑制TLR4 和 NF-κB表達，增加紅系衍生的核因子2和血紅素氧化酶-1的水平，減少炎癥反應[15]。也有研究提出高壓氧治療主要作用機制是基因介導的，產生的基因表達多達8101種，表達上調基因主要包括生長、修復及抗炎基因，而下調的往往是促炎及凋亡基因；顯性基因的作用是營養和抗炎基因的上調和促炎性和凋亡基因的下調，受影響的基因組合取決于大氣壓和氧氣壓力的不同組合[12]。在壓力小于3.0 ATA的創傷性腦損傷治療試驗中沒有氧中毒的表現[16]，這也是本研究選擇2.0 ATA的理論依據。高壓氧治療是顱腦損傷的有效治療措施，然而，其準確的治療時間窗尚未完全清楚。研究機構對中度閉合性顱腦（mTBI）損傷在不同的時間點給予高壓氧治療，傷后3 h立即給予高壓氧及傷后7 d給予高壓氧治療，記錄其行為認知功能及生物化學變化；結果即刻治療與延遲治療均有相似之處，因此他們認為高壓氧治療具有較長的治療時間窗，延遲性高壓氧具有神經保護作用[17]?；诖吮狙芯吭趥?周給予患者行高壓氧治療。隨著HBOT的廣泛使用，反復給予HBO治療的副作用也越來越受到臨床醫生的重視，幸運的是，當HBOT在特定條件下得到適當的應用時，肺氣壓傷、肺水腫和癲癇發作等嚴重并發癥偶有出現；一些諸如耳塞、頭痛或胸痛等并發癥較為常見，但這些癥狀具有一定的自限性是可逆的；因此，總體而言HTO在治療中重度TBI時是安全可靠的[16]。在本研究過程中患者未出現嚴重并發癥，部分患者出現耳塞、頭痛癥狀，出艙后癥狀即明顯緩解，治療2 d后逐漸適應。

本研究結果提示，治療前兩組患者的GCS以及ADL評分無顯著差異（P>0.05），治療后研究組顯著高于對照組（P<0.05），提示依達拉奉治療的基礎上聯合使用高壓氧治療，對改善患者的預后質量以及生活質量都有顯著效果，有利于降低術后殘疾的發生風險；治療前兩組患者的炎性因子無顯著差異（P>0.05），治療后研究組顯著低于對照組（P<0.05）。提示聯合治療顱腦外傷有利于降低患者血清中促炎性因子的水平，降低神經細胞以及腦組織的損傷程度，抑制患者的病情進展。二者各有其作用機制緩解患者的腦組織損傷，促進神經功能的恢復；治療前兩組患者的免疫功能指標無顯著差異（P>0.05），治療后研究組顯著高于對照組（P<0.05），提示同單用依達拉奉治療對比，聯合使用高壓氧治療有利于改善顱腦外傷患者的免疫。本研究的結果與Li M等[18]研究的循環中T細胞水平與TBI的臨床結果呈正相關相符合。

綜上所述，依達拉奉聯合高壓氧治療顱腦外傷患者有利于提高治療效果，降低促炎性因子水平，提高患者的免疫功能。

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（收稿日期：2017-10-24）endprint