感染是如何一步步走到癌癥的

你知道嗎？超過20%的人類腫瘤都和病原體感染有關。但是為什么感染能控制，而惡性腫瘤的控制就很難？隨著時間的推移，科學家們漸漸有了新的認識，那就是感染和腫瘤在表觀遺傳學上的改變。

1911年，Rous從生長肉瘤的鳥身上提取去細胞濾液，接種到健康鳥身上。他發現接種濾液的健康鳥也長了腫瘤。當時人們對病毒能引起腫瘤這一觀點持懷疑態度，隨后多年，這一發現漸漸地被人們遺忘了。直到55年之后的1966年，隨著Rous被授予諾貝爾醫學或生理學獎，科學界又再度開始關注這一現象。

1942年，Waddington首次提出了Epigenetics一詞，即表觀遺傳。不同于遺傳，表觀遺傳主要研究基因型和表型的關系。

今天，人們認識到超過20%的人類腫瘤都和病原體感染有關，而架起感染和腫瘤間橋梁的正是表觀遺傳學的改變。

表觀遺傳學

通常，人們認為基因決定著生命過程中所需要的各種蛋白質，決定著生命體的表型。然而，近年來的研究表明，生物從祖先基因組中所獲得的生長、發育和進化信息并不僅僅是基因序列，在基因組DNA序列不發生變化的條件下，基因表達發生的改變也是可以遺傳的，導致可遺傳的表現型變化。這就是遺傳學研究中一個相對較新的領域——表觀遺傳學（epigenetics）。

研究表明，表觀遺傳的后天修飾是可逆的，是可遺傳的，在不改變核苷酸順序的情況下，基因表達了可遺傳的變化，通過改變染色質的緊密狀態而實現，如DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑和非編碼RNA介導的基因沉默等。

致癌病毒：乙肝病毒、乳頭狀瘤病毒和EB病毒

在感染了人T細胞白血病病毒-I（HTLV-I）的細胞中，deBustros等人觀察到在基因座控制區11號染色體短臂主要區域有異常甲基化作用，該區域包含抑癌基因。他指出在腫瘤的發生和發展過程中甲基化作用的增加和基因失活是非常重要的步驟。

目前研究最廣泛的就是乙肝病毒、人乳頭狀瘤病毒和EB病毒對表觀遺傳的改變。

攜帶乙型肝炎病毒的人群患肝細胞癌的風險大約是正常人的100倍。

人乳頭狀瘤病毒與宮頸癌、頭頸部癌癥、乳腺癌都有關。

EB病毒，第一個確認的與人類癌癥相關的病毒，與鼻咽癌、伯基特淋巴瘤、霍奇金病有關。

Fernandez等人的研究指出，這三種病毒從急性感染發展為慢性感染，然后進展到癌前病變和侵襲性癌，甲基化一直處于進展過程。

幽門螺桿菌和“Epigenetic Field Defect”

幽門螺桿菌，革蘭氏陰性菌，1991年被發現與胃癌有關。在1994年，國際癌癥研究協會和世界衛生組織宣布幽門螺桿菌是一級致癌物質，目前65%的胃癌和全球5.5%的癌癥均是由幽門螺桿菌引起的。

在感染了某種血清型幽門螺桿菌的患者中，胃黏膜里許多基因啟動子的甲基化水平是未感染人群的5倍～300倍。在感染的粘膜中，異常甲基化和隨后抑癌基因的沉默被發現與隨后發生癌癥的風險有很強的相關性。

為了檢測在幽門螺桿菌感染和DNA甲基化之間的因果關系，Niwa等人用幽門螺桿菌感染蒙古沙鼠，5-10周后可檢測到CpG島甲基化，甲基化水平持續增高，大約持續到50周。一些CpG島部位達到的甲基化水平大約比未感染的動物高10-200倍。當感染被清除時甲基化水平下降，但是同未感染的動物相比水平仍明顯增高。用環孢素對試驗沙鼠進行治療，發現環孢素可以阻止炎癥反應且異常的甲基化受到了阻止。該項研究證明，表觀遺傳學改變的發生是由于伴隨細菌感染而產生的炎癥反應引起的。

這些發現確立了“Epigenetic Field Defect”這一概念：由于感染引發DNA甲基化水平增加標志著這個基因座有較高的發生惡性轉化的風險。

結語

微生物和腫瘤之間的相關性仍在不斷地被揭露。隨著從表觀遺傳現象的認識到對表觀遺傳學的深入研究，在未來通過改變表觀遺傳來治療炎癥、腫瘤將不再是一個概念，而是真正可以為人類所用。endprint