多發(fā)性硬化的臨床研究進展

趙曉剛

（內(nèi)蒙古通遼市科左后旗人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古 通遼 028100）

多發(fā)性硬化作為病情較為復雜以及致殘率較高的自身免疫性疾病具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘的臨床特征，首發(fā)癥狀主要是視神經(jīng)病變[1]，同時部分患者會伴隨活動性障礙甚至殘疾，對患者的日常生活造成嚴重影響。多發(fā)性硬化的患病人群以中青年患者為主，復發(fā)率較高，目前臨床上主要應用腦脊液、神經(jīng)電生理學和影像學檢查手段以及藥物治療來有效控制該疾病患者的病情進展[2]。為了進一步探析多發(fā)性硬化疾病的診斷和治療方面的臨床研究進展，筆者進行如下綜述。

1 臨床特點

多發(fā)性硬化在臨床發(fā)病時一般呈現(xiàn)為慢性發(fā)病或者亞急性發(fā)病，少數(shù)患者會表現(xiàn)出急性發(fā)病的臨床特征，病變累及部位主要是患者的大腦半球白質(zhì)、脊髓以及視神經(jīng)等，對患者的小腦和腦干部位也會發(fā)生累及[3]，首發(fā)癥狀不僅包括四肢無力和視力障礙，還包括眩暈、眼球運動障礙等，在數(shù)日內(nèi)可達到發(fā)病高峰并在病情嚴重時導致患者癱瘓或者失明等，其中主癥是截癱，并不是視神經(jīng)受累或者感覺異常，在疾病晚期時可出現(xiàn)認知功能障礙和精神異常等，復發(fā)率較高。據(jù)相關性文獻報道，急性發(fā)病后恢復或有后遺癥遺留，會嚴重影響患者預后。多發(fā)性硬化患病人群中以中老年患者為主，利用MRI檢查可發(fā)現(xiàn)腦MRI異常情況較少發(fā)生，病灶傾向于較小且不具有明顯性，多表現(xiàn)為SSEP異常，利用腦脊液免疫學檢查可發(fā)現(xiàn)其中存在較高頻率的2 gG鞘內(nèi)合成，同時缺乏血腦屏障通透性損害的依據(jù)。

2 輔助檢查方法

目前臨床上主要應用腦脊液、神經(jīng)電生理學和影像學檢查手段給予多發(fā)性硬化患者有效檢查，應用價值均較高。

腦脊液檢查主要項目包括顱內(nèi)壓檢查、蛋白定量以及白細胞計數(shù)與分類等，臨床上將寡克隆區(qū)帶陽性作為實驗室檢測多發(fā)性硬化的常用生物學指標來準確判斷病情以及判斷患者預后，但是，該檢查指標陽性不具有特異性，因此，該輔助檢查手段僅可以作為輔助手段在臨床上應用。

神經(jīng)電生理學檢查中誘發(fā)電位可以對多種感覺運動傳導通路情況進行直接反映并可提供臨床病損證據(jù)[4]，有利于輔助醫(yī)師進行臨床診斷方案的制定。神經(jīng)電生理學檢查中常規(guī)方法包括評價視覺傳導通路的視覺誘發(fā)電位、評價軀體感覺傳導通路的體感誘發(fā)電位以及評價腦干聽覺傳導通路的腦干聽覺誘發(fā)電位，近年來最為常用的是評價錐體束功能的經(jīng)顱磁刺激運動誘發(fā)電位，具有較強敏感性，可以有效診斷和鑒別病情，改善預后和提升臨床療效。

影像學檢查手段中主要應用MRI檢查，敏感性遠遠大于體格檢查以及其他類型的輔助檢查[5]，可為臨床治療患者提供重要臨床參考依據(jù)和佐證，利用薄層掃描并將層厚設置在3 mm，對患者大腦半球凸面皮質(zhì)進行盡可能的掃描即可清晰顯示腦白質(zhì)和脊髓病變，強化病灶的同時為急性期病變活動提供臨床證據(jù)。

3 治療方法

多發(fā)性硬化的最主要治療原則是早期治療，急性期時以有效減輕患者的臨床癥狀和盡快改善患者的殘疾程度為主要治療原則；緩解期時以疾病修正治療和降低復發(fā)率、減少腦組織和脊髓病灶數(shù)目為主要治療原則，同時有效延緩患者疾病進程以及提高患者的生活質(zhì)量。

3.1 急性期治療：對于存在神經(jīng)功能缺損癥狀（視力下降、運動障礙等）的患者需要給予早期及時治療[6]，對于出現(xiàn)輕微感覺癥狀的患者無需治療，給予適當休息后即可自行緩解。

大量臨床實踐證實，臨床上常用治療多發(fā)性硬化患者的首選藥物是糖皮質(zhì)激素，不僅可以抑制炎性反應，同時可以對炎性細胞激活以及進入急性期存在顯著抑制作用，可誘導淋巴細胞凋亡并減輕患者的水腫癥狀，對修復患者的血腦屏障起到重要臨床作用。臨床上在治療急性期多發(fā)性硬化患者時應用的藥物是甲潑尼龍[7]，用藥方法是靜脈注射，用藥劑量是1 g，每天用藥1次，每隔3日將用藥劑量減半，直至停藥，當藥量減至64 mg時需要將服藥方式改為口服，對于病情較為輕微的患者需要給藥甲潑尼龍1 g靜脈滴注，3～7 d后即可停藥，每天用藥次數(shù)是1次；臨床上在治療活動期多發(fā)性硬化患者時應用的方法是沖擊治療，每月1次，治療2年后，更改為每隔6個月沖擊1次以確保病情得到有效控制。應用短期激素沖擊治療的臨床療效較為理想，可將急性期神經(jīng)功能損害恢復時間縮短，但是長期進行沖擊治療也許可以改善患者預后，臨床上尚未進行準確定論，但是不良反應較多，例如高血壓、白內(nèi)障等，因此，多用于急性期治療。

另外，免疫球蛋白也常用于多發(fā)性硬化患者急性期治療中，可通過多種途徑將免疫系統(tǒng)進行合理調(diào)節(jié)并促使循環(huán)系統(tǒng)的髓鞘蛋白自身抗體發(fā)生中和，通過結(jié)合B細胞的表面受體來有效減少抗體的生產(chǎn)以及封閉巨噬細胞FC受體[8]，通過抑制巨噬細胞吞噬髓鞘來達到有效治療疾病的臨床目的，大量臨床實踐證實，在多發(fā)性硬化患者的發(fā)病初期3個月內(nèi)實施免疫球蛋白治療的臨床療效更為理想，因此常將其應用于急性期治療，可顯著降低疾病復發(fā)率并減少糖皮質(zhì)激素的用量。

據(jù)相關性文獻報道，在多發(fā)性硬化患者急性期治療中應用血漿置換療法以及甲基維生素B12也可治療患者病情，其中血漿置換療法可將患者循環(huán)中特異性免疫活性物質(zhì)清除并清除淋巴細胞[9]，效果欠佳，因此不作為首選治療措施；甲基維生素B12治療可作為急性期多發(fā)性硬化患者免疫抑制治療的輔助措施在臨床上應用和推廣。

3.2 緩解期治療：目前臨床上用于治療多發(fā)性硬化疾病的藥物很多，已批準10種藥物用于該疾病修正治療，例如IFN-β1a、IFN-β1b和芬戈莫德、醋酸格列默、特立氟胺等，以上10種藥物均可以顯著減少疾病復發(fā)率，延緩患者的殘疾進程并提高患者的生活質(zhì)量。

臨床上十分重視多發(fā)性硬化疾病的免疫調(diào)節(jié)治療，對各種主要臨床疾病修正藥物進行了深入探析，探析藥理學機制，其中IFN-β類藥物屬于臨床上較早應用的疾病修正藥物，臨床療效較為理想，但是藥理學機制同樣尚未進行準確定論，猜測可能與以下因素相關：下調(diào)主要組織相容性復合物Ⅱ類分子的表達會減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原的提呈反應以及降低基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌，會對患者血腦屏障結(jié)構(gòu)完整性起到保護作用并對T細胞增殖和單核細胞的活動性均起到顯著抑制作用[10]，對促炎性因子的產(chǎn)生起到有效抑制作用以及顯著改善患者的臨床療效。IFN-β類藥物不良反應較少，主要包括流感樣臨床癥狀以及注射部位出現(xiàn)紅腫熱痛等，部分患者會伴隨肝酶譜升高以及骨髓抑制的臨床表現(xiàn)，屬于可逆性損傷。

鹽酸米托蒽醌作為環(huán)類抗生素衍生的免疫抑制劑可發(fā)揮其顯著改善患者神經(jīng)功能狀況的作用，最大累積劑量不大于120～160 mg/m2。在使用該藥物期間需要每隔3個月評價1次臨床療效以及不良反應，臨床癥狀不穩(wěn)定的情況下需要考慮進行停藥處理。

環(huán)磷酰胺會作用于DNA并發(fā)揮誘導免疫活性細胞凋亡的作用，對免疫作用起到抑制作用，在疾病早期時可起到顯著療效，臨床優(yōu)勢較多，起效迅速以及不良反應少，長期服藥具有致癌性，因此將其作為輔助用藥進行短期服用。

芬戈莫德屬于1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑，臨床作用是促使淋巴細胞回遷至淋巴結(jié)并遠離中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以有效防止淋巴細胞從淋巴結(jié)中溢出并有效加快其修復進程，用藥劑量是每次0.50 mg，每天藥物服用次數(shù)是1次，服藥方法是口服，可用于緩解多發(fā)性硬化疾病病情以及避免多發(fā)性硬化疾病復發(fā)，不良反應主要包括心血管病風險以及感染等。

醋酸格列默作為可模擬髓鞘堿性蛋白化學成分的一線藥物存在競爭性抑制髓鞘堿性蛋白等抗原與抗原呈遞細胞的結(jié)合作用，可促使T細胞從Th1轉(zhuǎn)變?yōu)門h2以及促進抗炎性因子產(chǎn)生，臨床用藥劑量是20毫克/次，每天藥物使用次數(shù)是1次，用藥方法是皮下注射，藥物不良反應是紅腫熱痛以及紅疹等。

特立氟胺的臨床作用是減少DNA合成以及抑制T細胞轉(zhuǎn)變?yōu)锽細胞增殖，可產(chǎn)生細胞因子來抑制細胞間黏附因子產(chǎn)生并有效避免疾病復發(fā)，用藥劑量是7 mg，用藥方法是口服，每天服藥次數(shù)是1次，不良反應包括脫發(fā)、腹瀉以及發(fā)熱和頭暈等。

另外，造血干細胞治療也可治療多發(fā)性硬化疾病，通過促使多發(fā)性硬化對中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫耐受來達到治療目的。

3.3 聯(lián)合治療：目前臨床上在治療多發(fā)性硬化疾病的聯(lián)合療法是米托蒽醌聯(lián)合甲潑尼龍，可對患者頭部性病灶以及復發(fā)率等進行顯著改善，優(yōu)于單藥治療。

另外，聯(lián)合中醫(yī)治療也可以對多發(fā)性硬化患者病情進行有效控制，利用二黃湯、固髓通絡湯、肌萎靈湯等中藥組方湯聯(lián)合以上西藥治療方法給予患者病情有效控制，填精益髓，療效確切。

據(jù)相關性文獻報道，利用“頭八針”的中醫(yī)理論給予多發(fā)性硬化疾病患者針藥聯(lián)合治療也可達到活血散瘀和治療腦髓硬化的臨床目的，取穴分別是：百會穴、印堂穴、率谷穴、風池穴以及頭臨泣穴。分析其臨床作用機制，是通過針刺的方法實現(xiàn)患者神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡系統(tǒng)的雙向良性調(diào)節(jié)作用來實現(xiàn)臨床治療的目的。

綜上所述，目前臨床上尚不存在治療多發(fā)性硬化疾病的臨床特效藥。因此，在治療多發(fā)性硬化疾病患者時，需要分清急性期和緩解期，根據(jù)患者所處發(fā)病階段的不同實施對癥治療，選擇合適的藥物治療方法或者聯(lián)合治療方案來顯著提升患者的臨床療效，減輕患者的臨床癥狀，減少患者疾病復發(fā)率以及改善患者預后。另外，臨床醫(yī)護人員需要深入研究各種臨床用藥的藥理藥性和作用機制，利用中醫(yī)辨證分型以及西醫(yī)診斷輔助手段等準確判斷患者病情，以便給予患者有效治療，顯著提升患者治療的臨床療效，延長患者的生存時間以及提升患者的生存質(zhì)量，同時，對如何有效減少復發(fā)和控制疾病進程、改善患者預后進行深入探析，通過給予患者心理疏導等有效避免患者出現(xiàn)抑郁、焦慮以及智能減退的情況，以上均為臨床研究中需要確切落實的工作。

參考文獻

[1] 李蕊,胡學強.多發(fā)性硬化的治療進展[J].實用醫(yī)院臨床雜志,2013,10(3):1-6.

[2] 黃德波,陸世建.多發(fā)性硬化的診治進展[J].右江民族醫(yī)學院學報,2013,35(5):688-690.

[3] 萇浩曉,陳光亮,尹琳琳,等.多發(fā)性硬化患者中樞灰質(zhì)損傷與臨床癥狀的相關性研究進展[J].國際藥學研究雜志,2016,43(4):675-676.

[4] 韓艷麗,韓杰.多發(fā)性硬化的治療新進展[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2015,15(5):537-540.

[5] 任長紅,方方.兒童多發(fā)性硬化的研究進展[J].中華實用兒科臨床雜志,2013,28(12):942-946.

[6] 劉濤.中西醫(yī)治療多發(fā)性硬化進展[J].中國處方藥,2016,14(2):19-20.

[7] 王碩,吳江,韓金鳴,等.干擾素-β1b治療復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化16例療效及經(jīng)驗總結(jié)[J].中風與神經(jīng)疾病雜志,2015,32(7):613-615.

[8] 蔣雨平,烏日罕,劉學源,等.多發(fā)性硬化的發(fā)病機制[J].中國臨床神經(jīng)科學,2013,21(2):188-190.

[9] 侯世芳,劉銀紅,許賢豪,等.多發(fā)性硬化診斷與治療進展[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2014,14(10):849-853.