后抗生素時代微生態制劑面臨的挑戰

王世榮* 郝 玲 岳壽松

（1 山東省農業科學院，山東 濟南 250100；2 山東省中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250011）

20年前筆者在《藥物生物技術》（1995年第4期）發表了“國內活菌口服液應用現狀述評”，文中曾提到活菌口服液菌種的耐藥質粒問題。當時抗生素處在興旺時期，人們在使用時還未意識到雙刃劍的另一面，抗生素在消滅致病菌的同時，也引起了機體的菌群失調，嚴重者造成二重感染。為了解決菌群失調的問題，迫使人們不得不研究正常微生物菌群與其宿主的相互關系，因而作為生命科學的分支微生態學應運而生。微生態學會的成立、《中國微生態學雜志》的創刊、保健品的普及，其中包括筆者研制的“三株口服液”，使之微生態學得以蓬勃發展。當時對有益菌（乳酸菌、雙歧桿菌等）和有害菌（致病菌）的耐藥性尚未引起重視。隨著抗生素的廣泛應用，甚至發展到濫用，使人們看到抗菌藥不僅造成機體的菌群失調、二重感染，更為嚴重的是造成致病菌產生多重耐藥性，使藥效逐漸下降，致使對普通感染及輕傷的感染失去療效。

1 后抗生素時代的來臨

世界衛生組織（WHO）匯集了來自129個成員國的相關數據報告顯示，抗菌藥所引發的巨大耐藥性出現在世界各個角落[1]。我國細菌耐藥性問題尤其嚴重，已高于世界平均水平的30%。 為此世界衛生組織2014年4月30日發布一份報告 “后抗生素時代逼近”，抗生素和其他抗菌藥物的療效下降，正在成為一個全球性問題。這將給人類帶來前所未有的風險。有關細菌耐藥性的危害，筆者在“抗菌藥污染對生態環境的影響及防制措施”[2]一文中已作部分闡述，另外有關報道甚多，本文不再贅述。

2 微生態制劑及其保健品，腸道正常菌面臨的挑戰

2.1 細菌產生耐藥性的動因：一個細菌也是一個生命體，一個生命體在遭遇環境變化時除了具有特殊的應對機制外，更多的是調動生命體的整個蛋白網絡來應對外界刺激和壓力。細菌產生耐藥性是自然規律，是細菌在進化與繁殖過程中形成的一種防衛機制。從外因來說是由于抗菌藥的濫用、泛用和不合理的應用，物極必反。從內因來說：①細菌通過自身基因突變產生了抗性基因，另一方面通過載有抗性基因的質粒或轉座子的相互傳播而獲得外源性抗性基因，導致對抗生素的完全抗性；②細菌能產生具有破壞作用的酶（分解酶或純化酶），以水解或修飾進入細菌細胞內的藥物，使之失去藥效；③細菌的細胞壁屏障或細胞膜通透性的改變，可使抗菌藥物無法進入細胞內達到作用靶位而發揮抗藥效能；④細菌增強外排活動，將抗生素泵出細胞或減少細胞內藥物濃度，也是抗藥性的一個關鍵[3]。

2.2 微生態制劑及其保健品菌種和腸道正常菌的耐藥性：微生態制劑所用菌種多是乳酸菌、雙歧桿菌、芽孢桿菌（地衣、蠟樣、枯草、凝結等）。保健品和腸道正常菌多以乳酸菌和雙歧桿菌為主[4]。上述所用菌種及腸道正常菌，也與上述有害菌（致病菌）一樣，在遭遇抗菌藥壓力時，細菌也會產生耐藥性，不過產生的機制有些不同。在此聲明，筆者無意、無權對微生態制劑所用菌種及其產品作以評論，只是泛指的乳酸菌、雙歧桿菌、芽孢菌等菌的耐藥性及其不良反應。研究表明，大部分乳酸菌對抗革蘭陰性菌的抗生素具有耐藥性，如鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素等。最常用的嗜酸乳桿菌及其他乳桿菌如植物乳桿菌、干酪乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、鼠李糖乳桿菌等對萬古霉素具有耐藥性，張宏梅等報道廣州市售酸奶中的乳酸菌對氨芐青霉素和四環素具有耐藥性[5]。雙歧桿菌對萬古霉素、慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素、滅滴靈、多粘菌素有耐藥性[6-7]。細菌耐藥性一般可分為兩種，一種是固有性耐藥性，一種是獲得性耐藥性。固有性耐藥性一般不會發生轉移，而獲得性耐藥性是通過細菌間質粒或轉座子的接合進行耐藥基因傳遞。

乳酸菌及其他有益菌（益生菌）的耐藥性，有人認為是有利的，其理由是當人們利用抗生素治療疾病的時候不會將對人體有益的益生菌（包括乳酸菌、雙歧桿菌等）一同殺死，甚至有的通過對微生態制劑菌種的藥效試驗，通過其耐藥性、選擇性的與抗生素合并應用，名曰既消滅了致病菌，又調節了菌群失調。殊不知微生態制劑菌種和其他益生菌的耐藥性，如乳酸菌的耐藥性，現已證實其抗性基因，不僅在乳酸菌與乳酸菌之間傳遞，也能在腸道菌和致病菌之間傳遞，致使致病菌不僅來自抗生素的壓力產生耐藥基因，而且還能從益生菌傳遞來的獲得性抗藥基因[8]。使致病菌獲得多重耐藥性，這將給疾病的防治帶來困難。因此耐藥性的播散將對整個國家的疾病防治、公共衛生帶來潛在的危害。應該引起高度重視。

3 對益生菌和致病菌耐藥性的防控措施

3.1 規范用藥：無論是益生菌還是致病菌產生其耐藥性的源頭是濫用、泛用和不合理的應用抗生素和其他抗菌藥，在現時背景完全使之不產生耐藥性是不可能的，但是通過規范用藥和其他措施，減少、減輕產生耐藥性是可能的。為此國家衛計委發布《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》，農業部公布了《全國獸醫（抗菌藥）綜合治理五年行動方案（2015-2019年）》。2016年8月25日，國家衛生計生委與國家發改委、教育部等14部門共同發出《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016-2020）》。《行動計劃》提出，要加大抗菌藥物相關研發力度，規范抗菌藥物臨床應用管理，完善抗菌藥物應用和細菌耐藥監測體系，這樣可減少耐藥性的形成過程。

3.2 消除耐藥質粒：張愛民和韓俊華等都報道了用SDS結合高溫培養對乳酸菌的耐藥性質粒進行了消除[9-10]。不過關于耐藥質粒的消除還是處在實驗室研究階段，用于臨床和生產實踐尚待時日。

3.3 制定對益生菌及其各種制品的安全性檢測標準：通過標準的檢測程序對其風險進行詳細的評估。雖然在益生菌的基礎研究方面與發達國家存在差距，但是中國疾控中心營養與食品安全所已經關注了益生菌食用后對人體可能產生的不良作用進行流行病學監測。盡而建立益生菌的安全評價和耐藥性監測體系，以法規形式出臺，以促進國內微生態制劑及其保健品健康發展。

3.4 對致病菌及其耐藥性的防控：對于防控致病菌，除了上述規范用藥外，可以從下幾個方面著手：在局部（消化系統）感染可用微生態制劑或腸道正常菌，如筆者在“試論原生態療法”[11]一文中所述，通過糞菌移植可有效治療難辨梭狀芽孢桿菌引起的腸炎就是一個很好的例證。此外還可用噬菌體、抗菌肽、研制新型抗菌藥，增強機體的免疫功能、研制新的菌苗等。然而最常用的還是經久不衰的天然藥用植物（中草藥），這是中國的優勢。中藥多為復方用藥，中藥復方具有多組分、多層面、多靶點、不良反應小，且無耐藥性等特點。使細菌難以同時產生對抗中藥多種抗藥成分的突變。使用中藥防控致病菌及其耐藥性有其獨特的優勢。