多西他賽聯(lián)合順鉑、5-Fu治療晚期胃癌的近期療效分析

朱海達(dá) 梁 麗 劉艷杰*

（吉林省腫瘤醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130012）

多西他賽聯(lián)合順鉑、5-Fu已成為臨床上治療晚期胃癌一套被普遍認(rèn)可的化療方案，已成為美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局確定的治療胃癌的一線治療方案[1]。多西他賽經(jīng)紫杉醇衍生而來(lái)，其取代基團(tuán)具有很強(qiáng)的親水性，空間結(jié)合緊密，與蛋白具有很強(qiáng)的親和力，能與微管蛋白緊密結(jié)合，抑制其解聚，從而控制癌細(xì)胞的分裂。無(wú)論是單獨(dú)應(yīng)用還是聯(lián)合應(yīng)用，多西他賽都顯示出對(duì)胃癌較好的治療作用[2]。順鉑是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的具有抗癌作用的金屬絡(luò)合物，可通過(guò)損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)抑制蛋白質(zhì)、RNA合成，抗癌譜廣，能與其他化療藥物聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同作用[2-3]。5-Fu為嘧啶類氟化物，通過(guò)干擾DNA的合成，作用于癌細(xì)胞的各個(gè)增殖期，對(duì)多種癌癥尤其是消化道腫瘤的治療效果更明顯[2-3]。胃癌早期的臨床癥狀不甚明顯，常被忽視，進(jìn)而擴(kuò)大和惡化，當(dāng)臨床表現(xiàn)胃痛劇烈而就診時(shí)，1/2以上已到中晚期。對(duì)于晚期胃癌，目前較為有效的治療方案為化療藥物治療。本研究通過(guò)觀察分析多西他賽聯(lián)合順鉑、5-Fu對(duì)晚期胃癌的近期治療效果和不良反應(yīng)，意在為臨床診療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2016年11月至2017年3月期間本院收治的晚期胃癌患者136例為研究對(duì)象，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組（n=68），給予多西他賽，觀察組（n=68），給予多西他賽+順鉑+5-Fu。對(duì)照組，男42例，女26例；年齡30～65歲，平均（40.6±3.3）歲；胃竇癌32例，賁門癌12例，胃體癌24例。觀察組，男43例，女25例；年齡31～64歲，平均（41.2±3.1）歲；胃竇癌35例，賁門癌13例，胃體癌20例。兩組病例在性別組成、年齡、病理分型上相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法：兩組患者給藥前進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、腹部、盆腔B超及CT檢查，檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9。給藥前1天開(kāi)始服用醋酸地塞米松片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20073330，輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司），用藥方法，口服，1次0.75～3 mg，1日2～4次；治療量，1次3.75 mg，1日2次，連續(xù)服用3 d。以預(yù)防體液潴留及過(guò)敏反應(yīng)。

對(duì)照組治療方案，給予多西他賽注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字J20150083，Aventis Pharma S.A.）藥物治療，用藥方法，本品以5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋，靜脈滴注；治療量，1次75 mg/m2，1日1次；本品應(yīng)在1 h內(nèi)滴注完。

觀察組治療方案，第1天，給予多西他賽注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字J20150083，Aventis Pharma S.A.）藥物治療，用藥方法，以5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋后，靜脈滴注；治療量，1次75 mg/m2，1日1次；在1 h內(nèi)滴注完。第2～4天，給予順鉑注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20010743，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司）藥物治療，用藥方法，以5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋后，靜脈滴注；治療量，1次30 mg/m2，1日1次；靜脈滴注時(shí)藥物應(yīng)避光；順鉑具有腎毒性，故給藥時(shí)要充分水化，具體方法為，給予順鉑前12 h，經(jīng)靜脈滴注2000 mL 5%葡萄糖注射液，給藥當(dāng)日，靜脈滴注3000～3500 mL的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液以增加機(jī)體的代謝速率，降低腎毒性。第2～5天，給予5-Fu注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H23021689，哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司）藥物治療，用藥方法，以5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋后，靜脈滴注；滴注時(shí)間不得少于6 h；治療量，1次400 mg/m2，1日1次。

兩組均每隔14 d化療給藥1次，為1個(gè)化療周期。化療2個(gè)周期后，評(píng)價(jià)患者的近期療效及不良反應(yīng)。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。近期療效評(píng)價(jià)[3]：采用影像學(xué)檢查病灶的變化情況。完全緩解（CR），病灶處腫瘤全部消失，維持時(shí)間在4周以上；部分緩解（PR），與化療前比較，病灶直徑縮小30%以上，維持時(shí)間不少于4周；疾病穩(wěn)定（SD），病灶直徑增大不超過(guò)20%，或縮小30%以下；疾病進(jìn)展（PD），病灶直徑總和增大20%以上。疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：根據(jù)WHO制訂的抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)分度準(zhǔn)則，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率的形式表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

近期療效評(píng)價(jià)，對(duì)照組CR 2例，PR 23例，SD 22例，PD 21例，疾病控制率為69.12%，觀察組CR 4例，PR 31例，SD 27例，PD例6例，疾病控制率為91.18%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

不良反應(yīng)率，兩組在治療過(guò)程中均有不同程度的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，患者均可耐受。對(duì)照組Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)32例，Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)率47.06%，觀察組Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)36例，Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)率為52.94%。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

多西他賽為紫杉醇類衍生物，無(wú)論是單獨(dú)用藥還是聯(lián)合其他化療藥物，都表現(xiàn)出對(duì)胃癌明顯的治療作用。藥理作用為，多西他賽可通過(guò)干擾癌細(xì)胞分裂依賴的微管網(wǎng)絡(luò)并影響有絲分裂，達(dá)到抑制其分裂增殖的目的。多西他賽通過(guò)與游離微管蛋白結(jié)合，形成穩(wěn)定的微管，并不可解聚。使形成的微管束喪失正常功能，并使微管處在惰性狀態(tài)，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂。多西他賽與紡錘體毒性化療藥區(qū)別在于，多西他賽與微管結(jié)合并不會(huì)減少原絲的數(shù)量。多西他賽與蛋白具有95%以上的結(jié)合率，服用地塞米松不會(huì)影響多西他賽與蛋白的結(jié)合能力，不會(huì)影響其抗癌效果。多西他賽經(jīng)代謝后可隨排泄廢物排出體外，有75%隨糞便排出，6%經(jīng)尿液排出，僅有少量藥物以原型排出。應(yīng)用多西他賽時(shí)要注意中性粒細(xì)胞的變化，當(dāng)中性粒細(xì)胞水平在1500個(gè)/mm3以下時(shí)，為防止引發(fā)嚴(yán)重感染，需暫停給藥，采取相應(yīng)措施升高中性粒細(xì)胞水平后，才可繼續(xù)治療。

順鉑為作用機(jī)制與烷化劑類似的金屬鉑類絡(luò)合物。具有廣泛的抗癌范圍，并能作用于乏氧細(xì)胞。DNA為其主要作用靶點(diǎn)，通過(guò)干擾DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈的結(jié)合，形成DDP-DNA復(fù)合體，抑制DNA的復(fù)制，并競(jìng)爭(zhēng)性的與核蛋白及胞質(zhì)蛋白結(jié)合，抑制細(xì)胞的分裂。藥物可達(dá)肝臟、腎臟、膀胱、卵巢、前列腺等組織，亦可達(dá)胸腔、腹腔，能穿過(guò)血腦屏障的藥物很少量。值得注意的是，應(yīng)避免含鋁金屬的器械接觸順鉑，如鋁金屬注射器。

5-Fu為特異性抗腫瘤藥，抗癌譜廣，作用的細(xì)胞周期為S期。在機(jī)體內(nèi)先轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，通過(guò)阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵汆奏ず塑账幔瑥亩蓴_DNA的合成。還可阻止RNA中摻入乳清酸和尿嘧啶，干擾RNA的合成。

本研究結(jié)果表明，對(duì)照組對(duì)晚期胃癌的疾病控制率為69.12%，觀察組為91.18%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)率47.06%，觀察組Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)率為52.94%。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。可見(jiàn)，多西他賽聯(lián)合順鉑、5-Fu對(duì)晚期胃癌的控制效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用多西他賽，其不良反應(yīng)均可耐受，是晚期胃癌一種較好的臨床治療選擇。