覺醒神經通路參與全身麻醉蘇醒的研究進展

韋忠良

廣西右江民族醫學院附屬醫院麻醉科，廣西百色 533000

全身麻醉在臨床中的應用開始時間相對較早，并且在臨床應用非常廣泛。對于全身麻醉的理解，有研究認為它是一種在藥物作用下產生的多種行為可逆性狀態，比如鎮痛、肌肉松弛、遺忘或者是意識消失等[1]。其中，以全身麻醉引起的意識行為可逆性狀態變化，是臨床關于全身麻醉研究中最為關注的問題，同時，對于接受全身麻醉治療的患者來講，也認為意識行為的可逆性狀態變化是全身麻醉過程中容易引起擔心的問題[2]。此外，針對全身麻醉引起的意識行為可逆性狀態變化中，有研究顯示，全身麻醉引起的意識行為可逆性變化中，在患者意識恢復階段存在著較多的并發癥以及不良影響，像全身麻醉蘇醒時間延遲引起術后譫妄或者是術后認知功能出現障礙等，在老年以及新生患兒中樞神經系統產生的損害影響尤為突出。此外，對于全身麻醉蘇醒，有研究[3]認為它是一種麻醉藥物在神經系統代謝消除產生的麻醉狀態逆轉變化，并且就全身麻醉蘇醒與大腦多系統神經調節之間的關聯，在上世紀40年代末期由Moruzzi等人研究證實，通過電刺激腦干區能夠使麻醉實驗動物產生和覺醒期相同的腦電變化，這也就意味著對上行覺醒通路的刺激能夠實現麻醉狀態逆轉，由此開始，臨床就覺醒神經通路參與全身麻醉機制展開了大量的研究，并取得了一定的成果[4]。該研究將針對覺醒神經通路參與全身麻醉蘇醒的研究進展進行總結與論述，為臨床研究提供參考和依據。

1 機體覺醒期的神經通路及作用

由于生物界的生存競爭，導致機體在覺醒狀態下需要保持相應的警覺性，而機體中存在的兩條上行覺醒神經通路，就是為適應這一環境情通過生物進化逐漸形成的[5-6]。這2條上行覺醒神經通路在神經系統中呈平行分布，其中一條就是由腦干被蓋背外側核以及腦橋被蓋網狀核在乙酰膽堿激活作用下，通過丘腦中繼核與網狀核實現信號向大腦皮質的傳遞；而另一條則是由不同神經核團信號在對外側下丘腦與基底前腦激活下，實現大腦皮質激活，而這些神經核團則以上位腦干以及尾側下丘腦部位中的單胺能神經元為起源部位，其中包含腹側導水管周圍灰質多巴胺能神經元、背側以及正中脊核5-羥色胺能神經元、藍斑核去甲腎上腺素能神經元等[7]。這2條覺醒神經通路中，后一條神經通路的激活途徑除以上描述外，還受到外側下丘腦食欲素能神經元以及基底前腦氨基丁酸與乙酰膽堿能神經元信號作用，這也是機體覺醒期神經通路的主要變化特征。

2 覺醒期神經通路參與全身麻醉蘇醒的研究及進展分析

臨床中，對患者實施全身麻醉后蘇醒期間，機體中樞神經系統中的大量神經核團和與之有關的神經纖維投射靶區、核團與核團之間的神經通路均參與機體麻醉蘇醒變化中，并且參與該變化的任一核團或者是神經通路所發揮的功能作用都有相應的物質基礎支持，主要以結節乳頭體核中的組胺能神經元以及藍斑核去甲腎上腺素能神經元、腹側被蓋區的多巴胺能神經元、下丘腦中的食欲素神經元、基底前腦等部位的乙酰膽堿能神經元等[8-9]。下文將根據全身麻醉蘇醒變化過程中樞神經系統中各神經通路與核團功能作用發揮的物質基礎，以及機體覺醒期神經通路各功能作用與物質變化，對當前臨床對覺醒神經通路參與全身麻醉蘇醒的研究及進展進行總結討論。

2.1 結節乳頭體核的組胺能神經元作為上行覺醒神經通路激活途徑的重要物質基礎

組胺能神經元在全身麻醉蘇醒過程中的參與行為，主要是根據組胺作為促進覺醒的一種物質，通過結節乳頭體核中的組胺能神經元實現合成與釋放，而在機體中樞神經系統中，組胺能神經元雖然以結節乳頭體核為來源，但是在整個中樞神經系統中都有廣泛的投射存在，包括中樞神經系統的基底前腦與腦干等組織[10]。因此，臨床就結節乳頭體核組胺能神經元所合成與釋放的組胺，在全身麻醉蘇醒期間的參與研究，有結果證明，組胺通過對基底前腦中基底大細胞核神經元H1受體的激活作用，能夠使采用1.4%～2.0%異氟醚麻醉的小鼠出現覺醒腦電，同時縮短其麻醉后蘇醒時間[11]。由此可見，由結節乳頭體核組胺能神經元與基底前腦基底大細胞核神經元構成的覺醒神經通路，同時也是異氟醚麻醉蘇醒的神經通路。此外，還有研究顯示，在對異氟醚麻醉實驗小鼠的雙側結節乳頭體核組胺能神經元使用食欲素-皂鈣素進行毀損后，小鼠的麻醉蘇醒時間明顯延遲，同時通過側腦室注射微涼組胺受體抑制劑，即25 μg的曲普利啶，能夠明顯的延遲異氟醚麻醉大鼠的蘇醒時間，并且對全身吸入性麻醉引起的爆發性抑制腦電具有逆轉作用[12-14]。由此可見，全身麻醉蘇醒與覺醒神經通路存在著相同性。

2.2 藍斑核去甲腎上腺素能神經元參與全身麻醉蘇醒研究

根據去甲腎上腺素能神經元作為藍斑核核團中的主要神經元，在整個中樞神經系統中都有投射，并且臨床通過微透析研究顯示，機體覺醒期去甲腎上腺素在大腦皮質中表現出較高的濃度變化，同時在機體睡眠期則呈現較低濃度水平，因此，藍斑核去甲腎上腺素能神經元釋放與合成的去甲腎上腺素物質參與覺醒期行為變化的作用過程[15-17]。此外，在機體中樞神經系統中，通過組胺能神經元和食欲素能神經元直接支配，以及通過丘腦背側內核的上交叉核間接支配，藍斑核在與這些核團共同作用聯系下實現覺醒變化調節控制。而對于藍斑核去甲腎上腺素能神經元釋放的去甲腎上腺素物質，在全身麻醉蘇醒中的作用研究，臨床有研究顯示，對采用硫噴妥鈉麻醉小鼠以腹腔注射FSP-4特異性進行藍斑核去甲腎上腺素能神經元損壞后，小鼠的麻醉蘇醒時間延遲，由此可見，覺醒神經通路中的藍斑核去甲腎上腺素能神經元與硫噴妥鈉麻醉蘇醒神經通路相同[18-19]。此外，針對控制藍斑核去甲腎上腺素能神經元在全身麻醉藥物引起意識消失特性改變的影響，臨床還有研究發現，在敲除多巴胺羥化酶基因后，大鼠對于多種全身麻醉藥物的敏感性明顯增強，同時，利用基因工程手段對小鼠藍斑核去甲腎上腺素能神經元表達進行控制改變后，在通過氯氮平氧化物特異性進行小鼠藍斑核去甲腎上腺素能神經元激活下，小鼠對異氟醚麻醉的敏感性明顯增加，并且小鼠麻醉蘇醒時間明顯較快。這主要是由于藍斑核去甲腎上腺素能神經元通過激活作用，對與之存在纖維支配的覺醒區進行調控支配，從而參與全身麻醉蘇醒[20]。

2.3 針對覺醒神經通路中的下丘腦食欲素神經元參與全身麻醉蘇醒

主要是由于食欲素作為下丘腦外側區神經元分泌產生的神經肽，在神經系統功能發揮中具有重要的作用影響。有研究顯示[21]，機體覺醒期下丘腦食欲素神經元表現為興奮狀態，尤其是在機體主動探究行為中，其興奮性表現更為突出。在機體中樞神經系統中，下丘腦食欲素神經元在大腦皮質以及與激活系統有關的單胺能、膽堿能細胞群中都有投射，其中，食欲素神經元主要包括OXA以及食欲素B2種亞型[22-23]。對于食欲素參與全身麻醉蘇醒的研究，Maeda等人[24]通過對異氟醚麻醉大鼠腦室進行微量給予OXA干預，結果顯示，能夠對異氟醚麻醉大鼠的爆發性放電模式進行逆轉，有效減少大鼠麻醉蘇醒的爆發性腦電。此外，還有研究顯示，通過腦室內給予微量OXA控制，能夠有效縮短丙泊酚麻醉蘇醒時間，同時不對全身麻醉誘導時間與特性發生改變影響[25-26]。由此可見，對覺醒調控的食欲素神經元也是全身麻醉蘇醒的神經通路，能夠參與全身麻醉蘇醒的支配。

2.4 多巴胺能神經元以及乙酰膽堿能神經元也是參與全身麻醉蘇醒的神經通路

其中，多巴胺能神經元主要集中在中腦腹側被蓋區，同時在中樞神經系統中北縫神經核以及藍斑核、外側下丘腦后補、基底前腦、丘腦等部位都有投射，機體覺醒期，多巴胺能神經元的脈沖式放電活動呈現增加變化，同時在神經中樞系統的中腦腹側被蓋區、伏隔核、前腦等部位，多巴胺的釋放能量也呈現相應的增加變化[27-28]。對多巴胺參與全身麻醉蘇醒的研究，Ger?ek等人[29]通過對全身麻醉小鼠靜脈注射利地林，結果顯示能夠激活其覺醒行為，誘導小鼠產生與覺醒行為相似的腦電變化；此外，通過對全身麻醉小鼠實施中腦腹部被蓋區以及黑質致密區電刺激作用干預，能夠明顯激發小鼠產生覺醒行為反應，同時產生與覺醒相似的腦電反應[30]。由此可見，多巴胺在全身麻醉蘇醒神經通路中具有參與支配作用。就乙酰膽堿能參與全身麻醉蘇醒的研究，有結果表明，通過丙泊酚麻醉實驗小鼠的基底前腦中隔內側核進行毀壞干預，能夠明顯提升麻醉效果，延長吸入或靜脈式全身麻醉小鼠的麻醉蘇醒時間。

3 結語

總之，就覺醒神經通路參與全身麻醉蘇醒，當前研究就覺醒期神經通路的組胺能、去甲腎上腺素能、食欲素能、多巴胺能、乙酰膽堿能等重要物質基礎，在全身麻醉蘇醒中的參與支配形成較為明確的研究結論，但是就覺醒神經通路參與全身麻醉蘇醒調控機制研究較少，同時，就覺醒神經通路重要物質5-羥色胺及其神經通路，在全身麻醉蘇醒中是否參與研究尚未明確，是今后研究開展的重要方向。

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