小劑量氯胺酮臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

姚 函，任憲鳳，尹毅青*

（1.北京大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院；2.中日友好醫(yī)院 手術(shù)麻醉科，北京 100029）

氯胺酮是一種苯環(huán)己哌啶衍生物，其應(yīng)用于臨床已有50余年的歷史，具有鎮(zhèn)痛效果確切、循環(huán)輕度興奮、呼吸抑制輕微、解除支氣管痙攣等特點(diǎn)。但應(yīng)用臨床劑量時(shí)易出現(xiàn)噩夢(mèng)、幻覺(jué)等精神副作用[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)，小劑量氯胺酮不但可避免其副作用，對(duì)機(jī)體也有鎮(zhèn)痛、抗炎等作用。

小劑量氯胺酮的定義概念不一：①單次肌肉注射量≤2mg/kg，靜脈給藥或硬膜外給藥≤1mg/kg，持續(xù)靜脈輸注速率≤20μg/（kg/min）；②給予低于臨床麻醉劑量的氯胺酮（＜1mg/kg），既能達(dá)到滿意鎮(zhèn)痛，又未產(chǎn)生“分離麻醉”；③靜脈給藥劑量≤0.5mg/kg，一般劑量為（0.1～0.5）mg/kg。

1 小劑量氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用

氯胺酮在臨床應(yīng)用中具有確切的鎮(zhèn)痛效果。在其鎮(zhèn)痛機(jī)制研究中，較關(guān)注的主要有2方面：（1）氯胺酮和阿片受體存在相互作用[2]；（2）氯胺酮是離子型谷氨酸受體亞型N-甲基-D-天冬氨酸受體 （N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）的阻斷劑，NMDAR作為突觸可塑性形成的重要因素，參與形成慢痛中樞敏化的過(guò)程。氯胺酮通過(guò)阻斷神經(jīng)系統(tǒng)的NMDA受體，從而實(shí)現(xiàn)其鎮(zhèn)痛功能[3]。目前為避免臨床麻醉或者大劑量氯胺酮的精神系統(tǒng)等副作用，小劑量的氯胺酮也逐漸被應(yīng)用于臨床上急性、慢性疼痛、抗痛覺(jué)過(guò)敏、術(shù)后鎮(zhèn)痛以及鎮(zhèn)靜的治療。

研究發(fā)現(xiàn)，小劑量氯胺酮對(duì)急診患者行急性鎮(zhèn)痛治療的結(jié)果與靜脈使用嗎啡效果接近[4]，尤其對(duì)于小兒的急診鎮(zhèn)痛，其鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡[5]。Joly等[6]曾研究報(bào)道，手術(shù)中應(yīng)用小劑量氯胺酮（0.5mg/kg）對(duì)預(yù)防瑞芬太尼所致的痛覺(jué)過(guò)敏效果確切。瑞芬太尼可誘導(dǎo)阿片類藥物引起痛覺(jué)過(guò)敏（opioid-induced hyperalgesia，OIH）和耐受，增加術(shù)后疼痛強(qiáng)度，其機(jī)制可能是增多的NMDA受體增強(qiáng)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感性所致[7]。一項(xiàng)關(guān)于行脊柱手術(shù)的臨床研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24h內(nèi)給予患者小劑量氯胺酮（單次0.25mg/kg，持續(xù)泵速0.25mg/kg/h），可提供有效、安全、良好的鎮(zhèn)痛，同時(shí)減少了阿片類藥物的需求，降低了大劑量阿片所引起的惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)[8]；多項(xiàng)研究均證實(shí)小劑量氯胺酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛是安全且有效的，但由于研究的異質(zhì)性和樣本量，臨床需要更大型的研究來(lái)探討其最佳劑量和用藥方案。小劑量氯胺酮（單次0.25mg/kg，持續(xù)泵速10～20μg/kg/min）還可用于鎮(zhèn)靜，尤其對(duì)于小兒，可提供滿意的鎮(zhèn)靜效果[9]。

2 小劑量氯胺酮對(duì)老年患者認(rèn)知功能的影響

術(shù)后認(rèn)知功能障礙 （post operative cognitive dysfunction，POCD），老年人手術(shù)后出現(xiàn)人格、社交能力及認(rèn)知能力變化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、焦慮、人格的改變以及記憶受損。研究表明POCD嚴(yán)重影響出院后生活質(zhì)量，甚至增加患者死亡率[10]。既往有研究表明，麻醉誘導(dǎo)時(shí)單次給予小劑量氯胺酮（0.5mg/kg）可以減少心臟術(shù)后1周POCD的發(fā)生，并考慮可能與抗炎（血清C反應(yīng)蛋白）作用相關(guān)[11]。最近一項(xiàng)研究用 SPMSQ （the Short Portable Mental Status Questionnaire）評(píng)估行眼科手術(shù)時(shí)給予小劑量氯胺酮 （0.3mg/kg）后老年患者認(rèn)知功能狀態(tài)改變，即時(shí)效果示小劑量氯胺酮可降低POCD[12]。

也有報(bào)道顯示，老年患者行骨科手術(shù)POCD的發(fā)生率沒(méi)有顯著受小劑量的氯胺酮（0.5mg/kg）的影響，但未發(fā)現(xiàn)其對(duì)早期POCD有負(fù)性影響[13]。最近發(fā)表在2017年Lancet上的一篇文章同樣指出，單次給予亞麻醉劑量氯胺酮未能減少中老年人手術(shù)后譫妄的發(fā)生[14]。其研究是一項(xiàng)國(guó)際性、多中心隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，研究對(duì)象為全身麻醉下行心臟、非心臟手術(shù)的60歲以上的成年人，在麻醉誘導(dǎo)后、手術(shù)切皮前，分別給予已隨機(jī)分配好的3組患者生理鹽水、小劑量氯胺酮（0.5mg/kg）、高劑量氯胺酮（1.0mg/kg），結(jié)果發(fā)現(xiàn)單次給予亞麻醉劑量氯胺酮不能降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率。

3 小劑量氯胺酮的腦保護(hù)作用

既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究曾發(fā)現(xiàn)，麻醉劑量的氯胺酮可導(dǎo)致新生發(fā)育期的部分神經(jīng)細(xì)胞凋亡[15]。但后續(xù)有研究顯示：氯胺酮具有神經(jīng)保護(hù)作用[16]，同時(shí)也具有神經(jīng)毒性，控制氯胺酮?jiǎng)┝俊⒍喟桶贰π允中g(shù)刺激以及AMPAR激活可以減緩這一損傷[17，18]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明，亞麻醉劑量氯胺酮可以通過(guò)減輕炎癥因子和自噬作用而發(fā)揮創(chuàng)傷后神經(jīng)保護(hù)作用[19]。文章中指出，創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）引起的記憶喪失和長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙與炎癥反應(yīng)、自噬作用、組織水腫、缺血等因素有關(guān)，亞麻醉劑量氯胺酮可能通過(guò)預(yù)防TBI誘導(dǎo)的IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，并通過(guò)激活mTOR（mammalian Target Of Rapamycin）信號(hào)通路使主要自噬蛋白LC3和Beclin-1表達(dá)下調(diào)途徑來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Bell[20]在最近研究中指出，氯胺酮在腦創(chuàng)傷、中風(fēng)、蛛網(wǎng)膜下腔出血、癲癇持續(xù)狀態(tài)方面具有神經(jīng)保護(hù)作用，可作為TBI患者的一種潛在治療方法，以減輕功能缺陷，認(rèn)為其藥理機(jī)制主要有以下方面：（1）作為NMDA受體拮抗劑，降低神經(jīng)元的興奮性；（2）減少突觸前突觸小泡釋放谷氨酸；（3）抑制腫瘤壞死因子和IL-6、IL-8，發(fā)揮抗炎作用；（4）減少鈣動(dòng)員和血栓素A2形成，減少微血栓；（5）增強(qiáng)樹突新生，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)。但是文章提出氯胺酮對(duì)兒童神經(jīng)損傷時(shí)的大腦發(fā)育可能產(chǎn)生負(fù)面影響。目前氯胺酮未明確作為神經(jīng)保護(hù)劑，為此有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

4 小劑量氯胺酮的抗炎作用

氯胺酮抗炎作用也是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。最近一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中利用妊娠晚期羊的短暫缺氧反應(yīng)引起羊胎兒大腦皮層缺氧損傷的模型，得出這一結(jié)論：氯胺酮可抑制炎癥因子 IL-1β、IL-6、IL-8及 TNF-α等的水平，即使在3mg/kg的劑量下，也可能降低胎兒或新生兒短暫皮層損害，可能與小膠質(zhì)細(xì)胞或巨噬細(xì)胞進(jìn)入大腦皮層的整個(gè)Toll樣受體炎癥通路有關(guān)[21]。氯胺酮還可通過(guò)調(diào)控 NF-κB表達(dá)而抑制炎性因子產(chǎn)生、減輕炎性損傷[22]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)臨床研究發(fā)現(xiàn)，小劑量氯胺酮在抑制炎性因子IL-1、IL-6、IL-8以及 TNF-α同時(shí)，可致抗炎因子 IL-4和IL-10表達(dá)增加；還可通過(guò)抑制氧自由基以及減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載等途徑減輕器官缺血再灌注損傷[23]。

5 小劑量氯胺酮的抗抑郁作用

2000年一項(xiàng)臨床研究首次報(bào)道，對(duì)抑郁癥患者行單次靜脈注射氯胺酮（0.5mg/kg）治療，可獲得快速抗抑郁療效[24]。隨后大量研究對(duì)氯胺酮抗抑郁這一效果進(jìn)行分析和驗(yàn)證得出，小劑量的氯胺酮對(duì)抑郁癥患者的治療具有快速、持續(xù)的特點(diǎn)，有助于改善患者心情，降低自殺傾向。大多研究認(rèn)為其抗抑郁機(jī)制可能與AMPA受體介導(dǎo)的mTOR通路的激活和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 （brain derived neurotrophic factors，BDNF）上調(diào)有關(guān)，繼而增加新生突觸的密度和功能[25]。

近年來(lái)有研究提出，抑郁癥患者的抑郁可能和機(jī)體炎癥反應(yīng)的程度存在相關(guān)性。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氯胺酮作為NMDA受體拮抗劑，在亞麻醉劑量時(shí)的抗抑郁作用和鎮(zhèn)痛、抗炎活性相關(guān)；還發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥的機(jī)制中和抗炎反應(yīng)均抑制GSK3，推斷兩者有正相關(guān)性[26]。

6 結(jié)語(yǔ)

這些研究結(jié)果讓我們對(duì)小劑量氯胺酮的作用有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)其不僅具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗抑郁作用，同時(shí)對(duì)器官損害可能具有一定的保護(hù)作用。為針對(duì)老年人圍術(shù)期重要臟器功能的保護(hù)、設(shè)計(jì)大型隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)探討其復(fù)雜的作用機(jī)制提供了新方向，其術(shù)中應(yīng)用價(jià)值尚待研究。