高度近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管診療研究進(jìn)展

袁翌斐，王 薇

（北京大學(xué)第三醫(yī)院 眼科，北京 100191）

近視是目前全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題，依據(jù)現(xiàn)階段近視增長(zhǎng)率估計(jì)，到2050年世界人口的近視患病率約為49.8%，高度近視的患病率約為9.8%[1]。高度近視（high myopia，HM）具備屈光不正>-6.00D并且眼軸軸長(zhǎng)>26mm的特征。病理性近視（pathological myopia，PM）是高度近視的重型[2]，伴有后鞏膜葡萄腫、脈絡(luò)膜萎縮、視網(wǎng)膜變性、脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）等眼底病理性改變[3]。PM繼發(fā)CNV約占其中的5.2%～11.3%[4]，是造成患者視力損失的重要原因之一，預(yù)后較差。目前主要治療方法是光動(dòng)力療法（photodynamic therapy，PDT）和抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （anti-vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物治療。現(xiàn)就HM-CNV的診療現(xiàn)狀與進(jìn)展作一綜述。

1 HM-CNV概述

HM-CNV是HM最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，臨床上可表現(xiàn)為視力下降、中心暗點(diǎn)和視物變形。HM-CNV的病程一般會(huì)經(jīng)歷3個(gè)階段：（1）最初階段：CNV直接損傷光感受器，導(dǎo)致中心視力喪失；（2）第二階段：CNV逐漸纖維瘢痕化，臨床上稱為Fuchs斑或Forster-Fuchs視網(wǎng)膜斑；（3）最終階段：CNV退化并形成萎縮灶，這個(gè)階段是導(dǎo)致視力永久喪失的關(guān)鍵因素。目前HM-CNV的危險(xiǎn)因素尚不明確，可能與老齡、長(zhǎng)眼軸、中心凹下脈絡(luò)膜厚度薄、患眼有萎縮斑或漆裂紋、對(duì)側(cè)眼發(fā)生CNV等相關(guān)[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，單側(cè)眼繼發(fā)CNV的患者在隨訪8年后對(duì)側(cè)眼CNV的發(fā)生率為35%[6]。

HM-CNV的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要有3種觀點(diǎn)。（1）機(jī)械牽拉機(jī)制：由于眼軸過(guò)度增長(zhǎng)引起的眼球后節(jié)膨脹擴(kuò)張，Bruch膜破裂形成漆裂紋樣改變，它們?yōu)槊}絡(luò)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、纖維細(xì)胞和炎癥細(xì)胞等進(jìn)入視網(wǎng)膜下空間提供了組織間隙。脈絡(luò)膜毛細(xì)血管穿過(guò)Bruch膜破口，在視網(wǎng)膜下形成異常血管。（2）血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制：通過(guò)對(duì)脈絡(luò)膜血流觀察發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)膜血管灌注延遲和脈絡(luò)膜變薄是與mCNV相關(guān)的2個(gè)最重要的血流動(dòng)力學(xué)因素。高度近視黃斑區(qū)脈絡(luò)膜彌漫性變薄，毛細(xì)血管完全喪失，脈絡(luò)膜充盈延遲，灌注減少，引起脈絡(luò)膜缺血。嚴(yán)重的脈絡(luò)膜萎縮導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮層 （retinal pigment epithelial，RPE）發(fā)生失代償，逐漸發(fā)生RPE的變薄及萎縮變性、光感受器和視網(wǎng)膜外層紊亂或缺損[7]導(dǎo)致VEGF上調(diào)，導(dǎo)致mCNV的發(fā)生。（3）遺傳學(xué)機(jī)制：HM-CNV形成可能與高度近視的遺傳因素相關(guān)[8]。遺傳因素導(dǎo)致的mCNV脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜變性改變不是由機(jī)械牽拉引起，而是固有的生物學(xué)進(jìn)程，其既相關(guān)又不依賴于眼球后極部解剖結(jié)構(gòu)的改變[3]。然而，到目前為止，尚未確定與mCNV相關(guān)的基因位點(diǎn)。

2 HM-CNV診斷

眼底鏡檢查、熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）與光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）檢查是目前診斷HM-CNV最常用的手段。眼底鏡檢查時(shí)可以發(fā)現(xiàn)黃斑灰白色膜樣病灶，邊緣清晰，可伴色素沉著。FFA可以提示CNV病灶類型、位置和活動(dòng)性。90%的HM-CNV在FFA早期有輕度強(qiáng)熒光，晚期有熒光素滲漏，呈典型的CNV表現(xiàn)。但與老年性黃斑變性不同，HM-CNV在FFA晚期很少見到熒光素滲漏超出病灶。OCT可將HM-CNV分為活動(dòng)期、瘢痕期和萎縮期，對(duì)評(píng)估PM-CNV活動(dòng)性有重要幫助。活動(dòng)期表現(xiàn)為緊臨RPE的強(qiáng)反射區(qū)域伴極少量視網(wǎng)膜下積液；瘢痕期表現(xiàn)為病灶表面強(qiáng)反射，伴下方信號(hào)快速衰減；萎縮期則表現(xiàn)為平坦退化病灶和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮[9，10]。

部分HM-CNV由于病灶小、滲漏少、漆裂紋以及視網(wǎng)膜下出血等因素影響，僅依靠眼底鏡檢查、FFA和OCT檢查手段尚且不夠。因此，多焦視網(wǎng)膜電圖（multifocal electroretinogram，mERG）、微視野、光學(xué)相干斷層掃描血管造影 （optical coherence tomography angiography，OCTA）以及眼底自發(fā)熒光（fundusaut of luorescence，F(xiàn)AF）檢查也可納入常規(guī)檢查。mERG通過(guò)對(duì)視網(wǎng)膜多部位進(jìn)行高頻刺激，得到與每個(gè)刺激單元相對(duì)應(yīng)的局部電信號(hào)，反應(yīng)后極部視網(wǎng)膜功能，目前有研究觀察到中心凹下HM-CNV患眼經(jīng)治療后振幅較治療前提高[11]。微視野檢查包括局部視網(wǎng)膜功能檢查和注視點(diǎn)檢查，能在直視眼底條件下定量、定位檢查中心20°～40°視野范圍。該檢查最大特點(diǎn)是可實(shí)現(xiàn)視網(wǎng)膜形態(tài)與功能對(duì)應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)，伴有黃斑病變與不伴有黃斑病變的PM患眼相比，平均敏感度、固視穩(wěn)定性均有下降，并有旁中心固視點(diǎn)形成[12]。OCTA是一種新型的無(wú)創(chuàng)眼底檢查技術(shù)，以無(wú)創(chuàng)的方式觀察脈絡(luò)膜血管形態(tài)，可以實(shí)現(xiàn)視網(wǎng)膜形態(tài)學(xué)的精密采集，并在治療和隨訪CNV動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中發(fā)揮重要作用。OCTA對(duì)新生血管的檢測(cè)具備高度敏感性和特異性，可根據(jù)不同程度的新生血管活動(dòng)對(duì)HM-CNV的分級(jí)產(chǎn)生新的認(rèn)識(shí)[13]。FAF的原理與FFA相似，當(dāng)RPE細(xì)胞中殘留的脂褐素被特定波長(zhǎng)激發(fā)時(shí)可產(chǎn)生自發(fā)熒光，即可獲得FAF圖像。這項(xiàng)技術(shù)可以檢測(cè)到CNV相關(guān)的黃斑萎縮，對(duì)于HM-CNV治療的預(yù)后評(píng)估有著相當(dāng)大的輔助作用[14]。實(shí)驗(yàn)證明,FAF高反應(yīng)型HMCNV可能對(duì)應(yīng)更加有代謝活力及功能性的RPE，故預(yù)后視力要好于低反應(yīng)型患者。

3 HM-CNV治療

視網(wǎng)膜光凝、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ā⒉Ａw切割手術(shù)等曾是治療治療MH-CNV的主要方法。對(duì)于位于黃斑中心凹外的CNV病灶首選激光光凝治療[15]，然而該類CNV僅占19%，其余患者的CNV位于中心凹下或中心凹旁，不能使用激光治療。此外，光凝對(duì)視網(wǎng)膜造成損傷，由于患者通常存在不同程度的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮，激光光斑易擴(kuò)大。

盡管這些治療方法具有一定效果，但存在病灶瘢痕化、脈絡(luò)膜萎縮、視力不能維持以及復(fù)發(fā)率高等問(wèn)題。目前主要使用的治療方法為PDT、抗VEGF藥物治療以及聯(lián)合治療。

3.1 光動(dòng)力學(xué)療法（PDT）

光動(dòng)力療法通過(guò)光敏劑與靶組織和細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)，特定光照射之后發(fā)生作用，導(dǎo)致把細(xì)胞壞死。以達(dá)到高選擇性破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)揮血管閉塞效應(yīng)的目的。但Kang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，光動(dòng)力療法在有效的封閉、減輕或終止CNV滲漏的同時(shí)，也會(huì)使治療部位發(fā)生明顯的炎癥反應(yīng)，部分患者甚至發(fā)生嚴(yán)重的視力下降和脈絡(luò)膜萎縮。此外，光動(dòng)力療法在治療CNV的同時(shí)，還可使局部組織的VEGF表達(dá)增加。

使用光動(dòng)力療法治療CNV的作用主要是穩(wěn)定視力，只有少部分患者治療后視力得到改善。此外，PDT治療存在進(jìn)一步降低脈絡(luò)膜厚度以及脈絡(luò)膜灌注的風(fēng)險(xiǎn)，反而可能加重黃斑部缺血等副作用。

3.2 抗VEGF藥物

VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和遷移的關(guān)鍵因子，能促進(jìn)血管擴(kuò)張和滲漏。目前在國(guó)內(nèi)臨床進(jìn)行使用及臨床試驗(yàn)的 抗 VEGF 藥 物 有 Ranibizumab（Lucentis）、Bevacizumab（Avastin）、Conbercept（康柏西普）、Aflibercept（Eylea）。此類藥物的主要藥理作用為對(duì)抗VEGF所致的新生血管形成和血管滲漏作用。許多回顧性和前瞻性研究結(jié)果提示，這些藥物治療后的視力優(yōu)于自然病程[17]。

Lucentis是人源化VEGF抗體Fab片段，可結(jié)合所有的VEGF異構(gòu)體，特別是結(jié)合并抑制在血管新生過(guò)程及血管高滲性中起關(guān)鍵作用的蛋白VEGF-A，結(jié)合后與在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF受體1和2相互作用，從而發(fā)揮抑制新生血管作用。具有靈敏度高、特異性強(qiáng)、高效、低毒等特點(diǎn)。Avastin是首例上市的全長(zhǎng)的人源化VEGF單克隆抗體，可與VEGF結(jié)合，防止VEGF與其在內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體（Flt-和KDR）相互作用，從而阻止內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成。全長(zhǎng)的Avastin易純化和溶解；Lucentis沒(méi)有Fc片段，不會(huì)有抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用，比Avastin毒性作用更小，更安全。在1a的治療時(shí)間里，Avastin發(fā)生嚴(yán)重的系統(tǒng)性不良反應(yīng)的幾率比Lucentis更高（24%和19%，P=0.04）[18]。在恒河猴誘導(dǎo)CNV模型中，對(duì)于CNV引起的視網(wǎng)膜增厚改善分別為18%和14.8%，Lucentis效果更明顯[19]。康柏西普是中國(guó)自主研發(fā)的VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與受體結(jié)合并阻止VEGF家族受體的激活[20]。臨床實(shí)驗(yàn)表明，康柏西普在治療高度近視CNV具有良好的療效且安全性高[21]。86.2%的患者在治療后最佳矯正視力較治療前提高5個(gè)以上字母數(shù)，并在治療后6周視力仍保持穩(wěn)定[22]。Eylea是人VEGF受體1和受體2胞外區(qū)結(jié)合域與人免疫球蛋白Fc段基因重組形成的融合蛋白，是新一代廣譜作用于VEGF家族成員的藥物。現(xiàn)有的單克隆抗體和抗體片段藥物僅能與VEGF-A結(jié)合，而Eylea可與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長(zhǎng)因子結(jié)合，從而更徹底的阻斷VEGF受體下游信號(hào)通路。因此，Eylea的眼內(nèi)注藥劑量可顯著低于其他藥物，且半衰期長(zhǎng)，藥物作用更持久。然而其在視網(wǎng)膜穿透性上不如小分子Lucentis，在穿透視網(wǎng)膜過(guò)程中易被神經(jīng)細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞截獲，形成蛋白質(zhì)復(fù)合物，導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞凋亡。臨床Ⅲ期實(shí)驗(yàn)在治療48周時(shí)，治療組視力提高13.5個(gè)字母，對(duì)照組提高3.9個(gè)字母，顯示了Eylea對(duì)高度近視繼發(fā)CNV有效性[23]。

盡管抗VEGF藥物治療是目前HM-CNV臨床治療的一線方法，可以幫助患者獲得視力提高和生活質(zhì)量改善。但在安全性方面，由于HM-CNV患眼常有較薄的RPE和復(fù)雜的視網(wǎng)膜下出血、視網(wǎng)膜劈裂、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮等癥狀，眼內(nèi)注射藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)較大，導(dǎo)致病灶收縮牽拉黃斑可能會(huì)加劇原有的視網(wǎng)膜劈裂。治療頻率、再治療以及終止治療的標(biāo)準(zhǔn)等具體用藥方案尚無(wú)定論。由于抗VEGF藥物治療的臨床經(jīng)驗(yàn)最初來(lái)自于老年性黃斑病變（age-related macular degeneration，AMD）， 因此 HM-CNV的治療方案也仿照核心治療3次之后按需治療（3+PRN）。但部分CNV的病灶在首次治療后消退或者穩(wěn)定，多次治療不僅增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也增加球內(nèi)注射等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，故采用1+PRN的方案。然而迄今為止仍未有研究顯示兩種治療方案的療效區(qū)別。

3.3 聯(lián)合治療

單純的PDT治療之后7d以內(nèi)，VEGF明顯上調(diào)，原因在于PDT的最初階段之后，氧化或局部缺血引起了VEGF的表達(dá)。而Saviano等[24]研究表明，PDT聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥可以減少單純注射治療的次數(shù)，不僅減輕了患者的經(jīng)濟(jì)壓力，也減少多次玻璃體腔注射的不良影響，避免潛在的副作用。此外，也可在PDT治療的同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素抗炎及減輕血管滲漏，例如玻璃體腔注射曲安奈德（intravitreal triamcinolone acetonide，IVTA） 可減輕 PDT 治療后的炎癥反應(yīng)，從而減少視網(wǎng)膜反應(yīng)性水腫，再采用抗VEGF藥物抑制CNV的復(fù)發(fā)。

在我國(guó)，HM-CNV是常見的對(duì)患者視功能影響極大疾病。但目前抗VEGF療法以及聯(lián)合療法仍未有標(biāo)準(zhǔn)化的方案用以判斷療效、再治療指標(biāo)以及用藥頻率。隨著對(duì)HMCNV研究的深入，相信會(huì)有更有效、安全、經(jīng)濟(jì)的治療方法不斷出現(xiàn)，特別是針對(duì)HM遺傳性的基于藥物基因組學(xué)的精準(zhǔn)醫(yī)療。