丙戊酸鈉預防癲癇所致高血氨腦病1例

符佩姝，胡曉蕾，靳詩，王 渝，何菊英

（中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學附屬第一醫(yī)院，重慶 400038）

1 臨床資料

患者，女，43歲，因“反復頭痛2年”于2015年9月6日入院，2年前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，呈脹痛，能忍受，以雙側(cè)顳部為主，持續(xù)約10 min，自行緩解，反復間斷發(fā)作，無畏寒發(fā)熱，無惡心嘔吐，無心慌氣促，無肢體抽搐，無大小便失禁，患者未引起重視，未作正規(guī)診治。體格檢查及實驗室檢查示均未見明顯異常。頭頸部CT檢查示：大腦大靜脈池內(nèi)結節(jié)影，建議MRI增強檢查進一步明確。頭頸MRI檢查示：大腦大靜脈池結節(jié)影，考慮為血管畸形。頭顱MRA示：雙側(cè)大腦前動脈共干，發(fā)自左側(cè)頸內(nèi)動脈，左側(cè)后交通動脈開放，右側(cè)胚胎型大腦后動脈，余未見明確異常。初步診斷：大枕大池血管畸形，動靜脈瘺？

完善術前檢查后，于2015年9月17日全麻下行腦血管造影＋介入栓塞術。術后給予“丙戊酸鈉0．4 g＋100 mL，bid，ivgtt”預防癲癇，“20% 甘露醇 250 mL，bid，ivgtt”脫水，“尼卡地平20 mg＋30 mL NS輸液泵靜推”抗血管痙攣，“奧拉西坦 4 g＋250 mL 水，qd，ivgtt”營養(yǎng)神經(jīng)，“依達拉奉 30 mL ＋100 mL，bid，ivgtt”清除自由基、改善腦缺血等。術后3 d（9月20日），患者神志清楚，精神尚可，進食可，未述明顯頭痛，無嘔吐、咳嗽、咯痰，體溫正常，自解小便，能正確回答問題，記憶力減退，雙側(cè)瞳孔等大等圓（0．25 cm），光反射靈敏，頸軟，四肢肌力Ⅴ級，雙下肢病理征未引出。復查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。術后5 d（9月22日），患者精神較差，呼之可應，不愿言語，急查頭顱CT示顱內(nèi)彈簧圈在位，顱內(nèi)未見明顯缺血或梗死；20：30左右出現(xiàn)反應遲鈍，坐位，不能按吩咐動作，呼之無反應，意識淡漠，雙眼凝視，左上肢輕微抖動，無明顯肢體抽搐，雙側(cè)瞳孔等大等圓（約0．25 cm），對光反射靈敏。頸軟，四肢肌張力稍高，巴氏征陰性。予吸氧后，患者不自主動作略有增多（床上左右翻身、撓頭等），行床旁腦電圖，提示雙側(cè)大腦半球全導可見同步及非同步持續(xù)性棘慢、尖慢復合波發(fā)放（以額、中央、頂部顯著），立即予苯巴比妥0．1 g肌肉注射，經(jīng)密切觀察，其癥狀仍無緩解，仍有較多不自主動作，并伴有全身抖動、小便失禁，約20 min后逐漸停止。加用“左乙拉西坦 0．5 g，bid，胃管注入”抗癲癇。術后 6 d（9 月 23日），患者呼之無反應，刺激偶能睜眼，不回答問題，不能按吩咐動作，四肢刺激可見輕微活動，雙側(cè)瞳孔等大等圓（約0．4 cm），對光反射靈敏，頸軟，四肢肌張力稍高，雙側(cè)巴氏征陽性。查血氨為 137．00 μmol/L，2 次查丙戊酸血藥濃度分別為150 mg/L和148 mg/L，血常規(guī)、肝腎功能無異常。患者血氨及丙戊酸鈉血藥濃度均升高，考慮丙戊酸鈉中毒所致，故停用丙戊酸鈉，換為“奧卡西平 300 mg，bid，胃管注入”。術后 7 d（9 月 24 日），患者意識狀況明顯改善，復查血氨為33．00 μmol/L，丙戊酸血藥濃度為92．0 mg/L。

術后8 d（9月25日），患者意識清楚，能正確回答問題，能按吩咐動作，四肢可自主活動，雙側(cè)瞳孔等大等圓（3 mm），光反射靈敏，四肢肌力肌張力正常，腱反射對稱引流，病理征陰性，頸阻陰性。復查丙戊酸血藥濃度為68．0 mg/L。1周后，患者神志清楚，未述頭昏、頭痛，無癲癇發(fā)作，能按吩咐動作，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反射靈敏，四肢肌力肌張力正常，腱反射對稱，病理征陰性，頸阻陰性。予以出院。

2 討論

此例患者使用注射用丙戊酸鈉（商品名漢非，南開允公藥業(yè)有限公司，批號為20141211，規(guī)格為每支0．4g）。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）國際藥品不良反應監(jiān)測合作中心關于藥品不良反應關聯(lián)性評價標準分析，患者用藥第5天血氨明顯升高，符合第1項用藥與不良反應有合理的時間關系；該藥品說明書中明確指出，該藥可能導致高氨血癥，符合第2項屬于該藥已知的不良反應類型；患者停藥后1 d，血氨明顯下降，符合第3項停藥后反應明顯減輕；患者好轉(zhuǎn)后未再次使用該藥，故第4項再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應表示情況不明；患者出現(xiàn)反應遲鈍，意識淡漠時急查頭顱CT提示顱內(nèi)未見明顯缺血或梗死，合并藥物尼卡地平、奧拉西坦、依達拉奉均無導致血氨升高的相關報道，故該不良反應不可用并用藥品的作用、病情的進展、其他治療措施來解釋。該患者由丙戊酸鈉導致的高血氨腦病的不良反應符合關聯(lián)程度級別的“很可能”。

丙戊酸鈉是一線抗癲癇藥物，用于治療癲癇已有40余年，在精神科，用于治療雙相情感障礙、驚恐障礙和精神分裂癥等，也有10余年之久[1]。神經(jīng)外科術后使用丙戊酸鈉防治癲癇也較廣泛，目前是抗癲癇治療的一線藥物。高血氨腦病是患者在使用丙戊酸鈉期間出現(xiàn)的非常少見但極其嚴重的并發(fā)癥，通常表現(xiàn)為急性意識障礙，局灶性神經(jīng)功能缺失，癲癇頻率增加等[1-2]。由于神經(jīng)外科術后有多種因素導致意識障礙，如腦內(nèi)血腫、水腫、電解質(zhì)紊亂、腦干損傷、麻醉藥物等，高血氨腦病很難及時診斷，可能導致嚴重后果，故正確認識本病并及時處理至關重要。

高血氨腦病中高血氨的病理生理機制是丙戊酸鈉抑制了氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ，后者是與NH3代謝有關的尿素循環(huán)的重要酶[3]。其他作用機制包括丙戊酸鈉可降低血清和肝臟肉毒堿的濃度，抑制線粒體功能，最終影響尿素循環(huán)[4]，另外，丙戊酸鈉還可加速谷氨酸鹽在腎臟中的分解代謝或減慢合成代謝[5]。各種原因引起的血氨升高，使神經(jīng)系統(tǒng)門冬氨酸受體的過度興奮，導致癲癇閾值的下降、細胞水腫等不良后果[6]。

Landau等[7]報道了8例神經(jīng)外科手術的患者使用丙戊酸鈉預防癲癇，術后第1天即出現(xiàn)了難以解釋的意識障礙，停藥后意識恢復，這可能與高血氨腦病有關，盡管在當時沒有血氨值的檢測，這也許是目前發(fā)現(xiàn)最早的神經(jīng)外科術后預防癲癇出現(xiàn)高血氨腦病的報道。在神經(jīng)外科領域，高血氨腦病更容易誤診。一方面，一些不典型癥狀如惡心、嘔吐、頭暈、乏力等在術后比較常見；另一方面，嚴重的癥狀如頻繁癲癇、昏迷、血流動力學不穩(wěn)定等，往往首先歸咎于顱內(nèi)并發(fā)癥或系統(tǒng)疾病，尤其是當高血氨合并了顱內(nèi)并發(fā)癥或系統(tǒng)疾病后，尋找患者不良狀態(tài)的根本原因具有一定的挑戰(zhàn)性。

使用丙戊酸鈉可以導致血氨升高，但約有一半的患者沒有癥狀，只有少數(shù)人最終發(fā)展成高血氨腦病[2]。回顧以往的病例[8-9]，血氨均高于正常值（103 ～217 μmol/L），但目前無文獻報道，血氨上升的程度與意識水平下降程度有任何對應關系，高血氨腦病的確診應結合血氨濃度及患者的臨床癥狀，患者術后出現(xiàn)譫妄癥狀，血氨升高，及時停藥，患者意識恢復正常。De Wolfe等[10]發(fā)現(xiàn)，快速靜脈給藥后，容易引起頻繁、短暫的血氨升高。提示使用丙戊酸鈉預防癲癇，血氨的動態(tài)監(jiān)測及患者臨床癥狀的觀察非常必要，當患者血氨升高伴有不能用顱內(nèi)問題解釋的臨床癥狀時，停藥是第一選擇。

雖然在使用丙戊酸鈉治療癲癇發(fā)生高血氨腦病概率低，但如不能及時診斷，可造成嚴重后果，必須予以警惕。臨床藥師應掌握藥品不良反應，及時為醫(yī)生提供藥品的基本信息，提示醫(yī)生監(jiān)測血氨，這是最直接而有效鑒別疾病因素或藥物因素導致患者意識障礙的辦法。一旦出現(xiàn)高血氨腦病，停藥是關鍵，也可選擇其他輔助治療方案，該病總體預后良好。