神經節苷脂鈉聯合復方甘露醇治療急性重癥顱腦損傷臨床研究*

賀亞杰，范會芹，李好佳

（山東省青島市市立醫院神經外科，山東 青島 266011）

急性重癥顱腦損傷是指各種原因包括暴力打擊、高墜傷、銳器傷、鈍器傷、爆炸沖擊傷、交通事故等引起的嚴重的顱腦損傷，患者可出現昏迷、意識障礙、血壓下降、呼吸深慢、脈緩、神經系統病理征陽性等一系列表現，且起病急驟，病情變化快，并發癥多，治療困難，護理復雜，死亡率高[1]。及時降低顱內壓，減輕腦水腫，抑制神經細胞凋亡，保護其功能是減少神經系統并發癥、降低死亡率、改善患者預后的關鍵[2]。甘露醇是山梨糖醇的同分異構體，是臨床腦部疾患常用高滲性降壓藥，具有降壓迅速、療效準確的特點[3]。神經節苷脂鈉能促進由于各種原因引起的中樞神經系統損傷的功能恢復，促進神經細胞的生存、軸突生長和突觸生長，對損傷后繼發性神經退化有保護作用，還可通過改善細胞膜酶的活性減輕神經細胞水腫[4]。本研究中探討神經節苷脂鈉聯合復方甘露醇治療急性重癥顱腦損傷的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經顱腦CT或MRI確診顱腦損傷[5]；年齡不超過70歲；受傷至入院時間在12 h以內；格拉斯哥昏迷評分（GCS）低于8分[6]；本研究經我院醫學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：嚴重肝腎功能障礙及心肺功能不全；氣道阻塞或呼吸抑制；休克。

病例選擇與分組：選取我院2016年6月至2017年6月收治的急性重癥顱腦損傷患者93例，采用隨機數字表法分為對照組（46例）和觀察組（47例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＜0．05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均予以利尿、抗炎、解痙、呼吸支持、鎮痛等對癥治療。對照組患者給予復方甘露醇注射液（湖北多瑞藥業有限公司，國藥準字H20123079，規格為每瓶100 mL ∶甘露醇 15．0 g、葡萄糖 5．0 g、氯化鈉 0．45 g）5 mL/kg靜脈滴注降顱內壓，納洛酮8mg抗自由基，血凝酶1 000 U止血，醒腦靜20 mL促醒，呋塞米0．4 mg/kg利尿等，連續治療8周。觀察組患者在對照組治療基礎上加用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20046213，規格為每支2 mL∶20 mg）100 mg，靜脈滴注，治療2周后減量至40 mg，再繼續治療6周。

1.3 觀察指標

分別于治療前和治療后4，8周抽取患者外周靜脈血5 mL，采用酶聯免疫吸附（ELISA）法（DYNEX酶標儀，試劑盒為加拿大YYES公司）檢測各個時間點神經損傷因子，包括星形膠質源性蛋白（S100β）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）；神經相關細胞因子，包括神經生長因子（NGF）、腦源性神經營養因子（BDNF）；炎性因子包括超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子 - α（TNF- α）。隨訪半年，根據顱腦損傷預后恢復情況[7]評價兩組臨床療效。Ⅰ級，死亡；Ⅱ級，長期昏迷或植物人；Ⅲ級，重度殘疾，日常生活不能自理；Ⅳ級，中度殘疾，基本能自理；Ⅴ級，能正常進行學習和工作。以后兩者合計為治愈。記錄治療過程中不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19．0統計軟件分析。計數資料行 χ2檢驗；計量資料若符合正態性、方差齊性則行 t檢驗，若不符合正態分布則行Wilcoxon秩和檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

3 討論

重型顱腦損傷通常伴發多器官組織損傷，死亡率高達30% ～50%，主要致死原因是損傷導致的腦水腫、腦出血、腦梗死等繼發性腦損害。致傷過程中，腦組織內嚴重的氧化應激反應、炎性因子的瀑布樣釋放、大量神經損傷因子合成釋放，通過復雜的級聯交互作用引起一系列病理生理改變，如腦組織缺血缺氧，灌注量降低，組織水腫，從而導致嚴重的呼吸功能抑制及意識障礙[8]。

S100β是神經膠質細胞的標志性蛋白，可反映膠質細胞損傷程度及血腦屏障開放程度，敏感性高[9]。NSE是神經元特異性烯醇化酶，激活后可水解纖黏蛋白和層黏蛋白，破環毛細血管基底膜，引起通透性增加，其水平越高表明神經元損傷越重[10]。UCH-L1是一種半胱氨酸水解酶，含有223個氨基酸，屬于泛素-蛋白酶體系，研究表明，UCH-L1與多種神經退行性疾病相關，同時其水平也可反應顱腦損傷水平且與患者預后密切相關[11]。GFAP是星形膠質細胞活化的標志物，是一種Ⅲ型中間絲狀蛋白，以單體形式存在[12]。本研究結果顯示，神經節苷脂鈉聯合復方甘露醇治療后4，8周，兩組患者上述指標均較治療前降低，且觀察組較對照組降低更明顯，說明神經節苷脂鈉具有保護神經元功能，減輕神經元損傷，改善血腦屏障功能的作用。

表2 兩組患者神經損傷相關因子比較（±s）

表2 兩組患者神經損傷相關因子比較（±s）

注：與本組治療前相比，*P＜0．05。下表同。

組別NSE（ng/mL） UCH-L1（ng/mL）對照組（n=46）觀察組（n=47）t值P值治療前38．52 ± 5．1127．46 ± 3．34*19．46 ± 2．34*1．84 ± 0．121．48 ± 0．32*1．08 ± 0．17*38．17 ± 5．6420．18 ± 2．41*13．46 ± 3．04*1．79 ± 0．231．02 ± 0．27*0．52 ± 0．21*0．314 0．754治療后4周12．032<0．001治療后8周10．679<0．001治療前1．318 0．192治療后4周7．485<0．001治療后8周14．149<0．001對照組（n=46）觀察組（n=47）t值P值0．61 ±0．090．35 ± 0．04*0．27 ±0．02*5．64 ± 0．413．58 ± 0．32*2．58 ± 0．25*0．59 ±0．070．20 ± 0．03*0．15 ±0．03*5．56 ± 0．372．79 ± 0．64*1．59 ± 0．18*1．195 0．236 27．234<0．001 22．741<0．001 0．987 0．326 7．553<0．001 21．876<0．001

表3 兩組患者神經營養因子水平比較（±s，pg/mL）

表3 兩組患者神經營養因子水平比較（±s，pg/mL）

組別BDNF NGF對照組（n=46）觀察組（n=47）t值P值治療前7．91 ±0．8510．08 ± 1．84*15．46 ±1．97*5．40 ± 0．538．13 ±1．40*11．71 ±1．55*8．06 ±0．7713．60 ± 1．65*22．71 ±1．55*5．38 ± 0．6712．34 ±1．05*19．46 ±1．97*0．8919．70619．6970．16016．37921．108 0．375<0．001<0．0010．873<0．001<0．001治療后4周 治療后8周 治療前 治療后4周 治療后8周

表4 兩組患者炎性因子水平比較（±s）

表4 兩組患者炎性因子水平比較（±s）

組別 hs-CRP（μg/mL） TNF-α（ng/mL） IL-6（ng/mL）對照組（n=46）觀察組（n=47）t值P值治療前22．61 ± 3．0919．35 ±1．04*12．27 ± 0．72*39．84 ± 5．1233．48 ± 2．32*26．08 ±1．17*54．58 ±6．3244．58 ± 4．32*31．58 ± 2．25*22．59 ± 3．1713．20 ±2．03*8．15 ± 0．13*40．09 ± 5．2321．02 ± 2．27*12．52 ±2．21*53．79 ±7．6433．79 ± 3．64*21．59 ± 3．18*0．03118．44335．7060．23326．17337．0880．54313．01217．518 0．976<0．001<0．0010．816<0．001<0．0010．588<0．001<0．001治療后4周 治療后8周 治療前 治療后4周 治療后8周 治療前 治療后4周 治療后8周

表5 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表6 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%）]

BDNF和NGF均屬神經營養因子家族，對神經元生長具有調節作用。本研究中，觀察組治療后4，8周，兩組患者的BDNF和NGF水平均較對照組顯著升高，說明神經節苷脂鈉具有促進神經生長因子表達，促進損傷神經元自身修復及功能重建。同時，觀察組患者治療后hs-CRP，TNF-α，IL-6等炎性因子水平較對照組顯著降低，提示神經節苷脂鈉可調節炎性免疫反應，改善腦組織炎性反應狀態，抑制炎性反應、應激狀態級聯效應，避免二次打擊，增強機體免疫應答水平。甘露醇是臨床常用的高滲脫水劑，在治療各種原因引起的顱內高壓中，能有效促進腦組織中水分外排，降低顱內壓，同時不干擾其他藥物的作用[13]。神經節苷脂是組成神經細胞膜的一種唾液酸神經鞘脂，具有穩定細胞膜，改善損傷后氧化應激，保護神經元功能的作用。本研究結果表明，使用神經節苷脂治療后 NSE，UCH-L1，S100β，GFAP等神經損傷因子水平顯著降低，提示其具有神經元保護作用，其可能的作用機制有：用藥后神經節苷脂鈉可通過血腦屏障，通過其神經酰胺和唾液酸寡糖基團嵌入細胞膜，起到穩定細胞膜，改善細胞膜通透性，促進相關酶活性的恢復；穩定膜Na＋，K＋-ATP酶及Ca2＋-ATP酶活性，避免膜內外離子失衡，改善細胞水腫[14]；抑制缺血缺氧引起的過氧化酶激活，抑制Ca2＋超載和乳酸過量堆積，拮抗神經損傷因子氨基酸等神經毒性物質和氧自由基產生，改善腦內氧化應激，穩定血流動力學[15]；另外，神經節苷脂還可通過促進BDNF及NGF等神經營養因子合成釋放，促進神經纖維修復生長，穩定損傷神經元胞體膜，促進神經纖維的修復再生，從而起到神經重構作用[6]；調節 hs-CRP，TNF-α，IL-6 等炎性因子的合成釋放，避免炎性反應的過度放大失衡，改善免疫紊亂，促進體液相關免疫球蛋白合成釋放，平衡腦組織局部和機體全身的抗損傷反應[16]。隨訪半年，觀察組臨床治愈率高于對照組（P＜0．05），但兩組不良反應發生率比較無顯著差異（P＜0．05），提示兩種藥物聯合應用預后較好，治療安全性較高。

綜上所述，神經節苷脂鈉聯合復方甘露醇治療急性重癥顱腦損傷可有效減少神經損傷因子的表達，促進神經營養因子的合成活化，改善炎性介質及患者預后，安全性較高，值得臨床推廣。