晚期非小細胞肺癌化療聯(lián)合免疫治療進展

綜述 審校

肺癌是最常見惡性腫瘤之一，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）則是其最主要的病理類型。近年來，針對晚期NSCLC的治療是多元化的，傳統(tǒng)化療作為晚期NSCLC治療的地位不可動搖，但隨著精準治療時代的到來，使得靶向治療、基因治療和免疫治療等新興治療手段已經(jīng)越來越多應用于臨床治療當中，尤其是免疫治療成為了肺癌治療的熱點。派姆單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab）、伊匹單抗（ipilimumab）、阿特殊單抗（atezolizumab）等免疫治療藥物層出不窮，隨著免疫治療在晚期NSCLC中的應用，思考能否進一步提高晚期NSCLC免疫治療的療效，因此，聯(lián)合治療的方案成為人們關(guān)注的熱點。其中，免疫治療聯(lián)合化療方案在NSCLC的應用中取得了相對較好的成果。現(xiàn)詳細介紹不同免疫治療聯(lián)合不同化療方案治療晚期NSCLC的新進展及其療效增加可能的機制。

1 晚期NSCLC化學治療現(xiàn)狀

鉑類為基礎的化療是目前晚期NSCLC一線治療的基石。對于一線化療藥物的選擇，已有大量的Ⅰ期臨床試驗證實，第3代化學治療藥物與順鉑或卡鉑聯(lián)合治療晚期NSCLC有效，其中包括紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞、長春堿、長春瑞濱、依托泊苷和白蛋白紫杉醇等化學治療藥物在臨床廣泛應用。第3代化學治療藥物聯(lián)合鉑類藥物治療晚期NSCLC的無疾病進展時間（progression-free survival，PFS）為4～6個月，總生存時間（overall survival，OS）為7.4～8.1個月，客觀緩解率為17%～22%，1年生存率為31%～36%，2年生存率為10%～13%［1］。其中病理學類型是制定化學治療方案的主要參考依據(jù)之一。Scagliotti等［2］的研究結(jié)果表明，對于非鱗狀NSCLC患者，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療較吉西他濱聯(lián)合順鉑治療可獲得更長的PFS，且不良反應更少；而對于鱗狀細胞NSCLC患者，吉西他濱聯(lián)合順鉑治療的效果優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合順鉑治療。多西紫杉醇則是目前NSCLC化學治療的標準二線藥物。郭榮榮［3］等的Meta分析中顯示，多西紫杉醇治療晚期NSCLC的中位生存期為7.0個月，1年生存率為37%。

2 晚期NSCLC的免疫治療聯(lián)合化療方案其療效和安全性

Xu 等［4］對不同程序性死亡受體 1（programmed death 1，PD-1/PD-L1）聯(lián)合不同化療方案或CTLA4抑制劑一線治療晚期肺癌進行Meta分析，結(jié)果顯示PD-1/PD-L1聯(lián)合化療的客觀有效率（objective re?sponse，ORR）為47%（95%CI：34.3%～60.2%），疾病控制率（disease control rate，DCR）為80.9%（95%CI：69.4%～88.7%）；細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白（cyto?toxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA4）聯(lián)合化療的ORR為65.4%（95%CI：61.6%～69.5%），DCR為87.6%（95%CI：84.5%～90.2%）；免疫治療聯(lián)合化療6個月無進展率為50.2%（95%CI：21.9%～78.4%），1年生存率為56.4%（95%CI：39.1%～73.7%）。以上數(shù)據(jù)顯示化療聯(lián)合免疫治療的療效值得肯定。

2.1 化療聯(lián)合pembrolizumab

KEYNOTE-021［5］是一項Ⅱ期隨機隊列研究，該研究旨在觀察pembrolizumab聯(lián)合含鉑雙藥化療方案一線治療晚期NSCLC患者能否獲得更大的受益，因此，123例初治的晚期NSCLC患者被納入試驗，組織類型限定為腺癌，其中60例患者隨機分配至pembro?lizumab聯(lián)合化療組，63例患者隨機分配至單獨化療組，化療方案選擇培美曲塞聯(lián)合卡鉑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)首要觀察終點ORR在聯(lián)合治療組為55%，化療組僅為29%。最近，其2年結(jié)果，聯(lián)合治療組的中位總生存期（median overall survival，mOS）尚未達到，而中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）已達到24個月，對照組為9.3個月。按PD-L1的表達水平分層發(fā)現(xiàn)在PD-L1＜1%、1%～49%和≥50%的患者中，ORR在聯(lián)合治療組分別為57%、26%和80%，化療組分別為13%、39%和35%，PD-L1高表達組（≥50%）療效最優(yōu)。在PD-L1高表達（TPS≥50%）的亞組中，聯(lián)合治療組ORR高達80%。本試驗中發(fā)生3級及以上不良反應率在聯(lián)合治療組和化療組分別為41%和26%。其中，聯(lián)合治療組最常見的3級及其以上的治療相關(guān)不良反應為貧血（12%）和中性粒細胞減低（5%），急性腎損傷、淋巴細胞減低、疲勞、中性粒細胞減少癥、敗血癥、血小板減少癥發(fā)生率均為2%；化療組常見的3級及其以上不良反應為貧血（15%）、中性粒細胞減低（3%）、全血細胞減少癥（3%）、血小板減少癥（3%）。該試驗中，聯(lián)合治療組1例因敗血癥發(fā)生治療相關(guān)死亡的患者，而化療組則發(fā)生2例，分別死于敗血癥和全血細胞減少。同樣，在2018年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）的免疫治療專場上，匯報了KEYNOT189［6］的研究結(jié)果，該試驗為Ⅲ期一線pem?brolizumab聯(lián)合或不聯(lián)合化療用于誘導或維持治療進展期非鱗非小細胞肺癌的研究。與KEYNOT-021不同的是，該試驗規(guī)定了入組患者的PD-L1 TPS≥1%，共616例患者入組，其中聯(lián)合治療組410例，單純化療組206例。該試驗目前已達到研究終點，12個月OS聯(lián)合治療組為69.2%，化療組為49.4%。12個月PFS聯(lián)合治療組為34.1%，化療組為17.3%。兩組ORR分別為47.6%、18.9%。而聯(lián)合治療的不良反應也相應增加，主要為急性腎損傷發(fā)生率增加。最近，展開了一項關(guān)于卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇聯(lián)合pembrolizumab對比單純化療一線治療晚期肺鱗癌的研究結(jié)果（KEYNOT407），204例患者中，101例接受化療+pembrolizumab，103例接受單純化療。其中，35%患者PD-L1為TPS＜1%，32%的患者使用白蛋白紫杉醇。第一次中期分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組與單純化療組的ORR分別為58.4%、35%；兩組的中位緩解時間≥6個月持續(xù)時間分別為65.8%、45.6%；而兩組3～4級不良事件發(fā)生率分別為64.4%、74.5%。亞組分析顯示，在PD-L1表達＜1%時，兩組的mOS分別為15.9個月、10.2個月。可見，無論PD-L1表達水平，聯(lián)合治療的方案均能提高OS和PFS。

2.2 化療聯(lián)合nivolumab

一項旨在研究nivolumab聯(lián)合含鉑雙藥一線治療晚期NSCLC的安全性和耐受劑量的Ⅰ期臨床試驗-KEYNOT012［7］，56例患者入組該試驗，給予nivolumab聯(lián)合含鉑雙藥方案（每3周給藥）治療4個周期，之后行nivolumab維持治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。具體方案為nivolumab 10 mg/kg聯(lián)合吉西他濱+順鉑（鱗癌）或培美曲塞加順鉑（非鱗癌）、niv?olumab 5 mg/kg或10 mg/kg聯(lián)合紫杉醇+順鉑（所有組織類型）。結(jié)果顯示，nivolumab 10 mg/kg聯(lián)合吉西他濱+順鉑、nivolumab 10 mg/kg聯(lián)合培美曲塞加順鉑、nivolumab 10 mg/kg聯(lián)合紫杉醇+順鉑、nivolumab 5 mg/kg聯(lián)合紫杉醇+順鉑方案ORR分別為33%、47%、47%和43%；24個月無進展率分別為51%、71%、38%、51%；2年生存率分別為25%、33%、27%和62%，而這些療效被證實與PD-L1表達水平無關(guān)。該試驗的3年隨訪結(jié)果，其mOS為19.2（14.1～23.8）個月。該試驗中約45%患者發(fā)生3～4級治療相關(guān)不良反應，4%患者發(fā)生肺炎，21%患者因不良反應終止。上述數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合治療方案的療效毋庸置疑是增加的，但不良反應也隨之增加。可以發(fā)現(xiàn)nivolumab 5 mg/kg聯(lián)合紫杉醇+順鉑組的療效值得肯定，其2年的總生存率高達62%。日本進行一項nivolumab聯(lián)合標準化療治療晚期NSCLC的安全性和療效的Ⅰb期臨床試驗［8］，該試驗樣本含量為24例患者，將其按1：1：1：1分為4組：nivolumab 10 mg/kg聯(lián)合吉西他濱加順鉑（A組）、nivolumab 10 mg/kg聯(lián)合培美曲塞加順鉑（B組）、nivolumab 10 mg/kg聯(lián)合紫杉醇加卡鉑加貝伐竹單抗（C組）、nivolumab 10 mg/kg聯(lián)合多西他賽（D組）。結(jié)果表明，患者的總體耐受情況尚可，在A、B、C、D四組中，分別有3、3、6、1例患者得到部分緩解，其mPFS為6.28個月、9.63個月、未達到、3.15個月。雖然上述試驗樣本含量較少，但結(jié)果仍提示晚期NSCLC患者從中獲益。對于該治療方案的療效是我們所期待的，如何減少其不良反應是仍需努力的方向，給藥劑量同時也是應當不斷探索的范疇。

2.3 化療聯(lián)合ipilimumab

Lynch等［9］將紫杉醇+卡鉑聯(lián)合ipilimumab一線治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC進行了一項隨機、雙盲、多中心的臨床試驗，共入組204例患者，按照1：1：1隨機分配到階段性ipilimumab組（2個周期的安慰劑聯(lián)合紫杉醇加卡鉑，隨后行4個周期的紫杉醇+卡鉑聯(lián)合ipili?mumab）、同步ipilimumab組（4個周期的紫杉醇加卡鉑聯(lián)合ipilimumab，隨后進行2個周期的安慰劑聯(lián)合紫杉醇加卡鉑）和控制組。三組mPFS分別為5.1、4.1、4.2個月，中位OS分別為12.2、9.7、8.3個月。總的3～4級免疫相關(guān)性不良反應發(fā)生率分別為15%、20%、6%。可以看出，給藥順序的不同影響了治療的效果以及不良反應，階段性ipilimumab的給藥方式能提高患者的PFS以及OS，無明顯增加不可耐受的不良反應。隨后，又展開一項Ⅰ期臨床試驗［10］，通過評估劑量限制毒性（dose-limiting toxicity，DLT）確定ipi?limumab（3 mg/kg或10 mg/kg）聯(lián)合紫杉醇加卡鉑治療NSCLC的推薦劑量。共15例患者接受治療（3 mg/kg，8例；10 mg/kg，7例），分別有2例患者（ipilimumab，3 mg/kg）、1例患者（ipilimumab，10 mg/kg）發(fā)生DLT。在A組，3例患者達到完全緩解（partial response，PR），3例患者達到病情穩(wěn)定（stable disease，SD），2例患者出組不能評價療效；在B組（10 mg/kg，7例），3例患者達到PR，4例患者達到SD，該研究入組患者數(shù)目較少，結(jié)論得出推薦ipilimumab的劑量為10 mg/kg，仍然提示聯(lián)合治療方案的療效顯著，在兩組患者中均有獲益。一項對ipilimumab聯(lián)合紫杉醇加卡鉑治療晚期肺鱗癌的Ⅲ期臨床試驗［11］，956例患者隨機分配到ipilimumab聯(lián)合紫杉醇加卡鉑組和安慰劑聯(lián)合紫杉醇+卡鉑組。結(jié)果表明，兩組mOS分別為13.4個月和12.4個月，mPFS均為5.6個月。然而，治療相關(guān)的不良反應在治療組明顯高于對照組，分別為51%和35%。雖然在療效上獲得了一些提升，但要面臨的不良反應是一個挑戰(zhàn)，未來針對這些不良反應將有更多的處理措施。

2.4 化療聯(lián)合atezolizumab

一項Ⅲ期多中心、隨機、開放性臨床研究-IM?Power130為探索atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇+卡鉑對比單用白蛋白紫杉醇+卡鉑治療未經(jīng)過化療的Ⅳ期NSCLC患者的療效和安全性［12］，該研究納入723例患者，將其按照2：1分配到A組（atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇+卡鉑）和B組（白蛋白紫杉醇+卡鉑），其中679例患者為GEFR或ALK基因野生型。主要研究終點為基因野生型這部分患者的PFS以及OS。其3年隨訪結(jié)果顯示。聯(lián)合治療組和化療組的PFS分別為7.0個月和5.5個月；兩組的OS分別為18.6個月和13.9個月。在亞組分析中顯示，無論PD-L1的表達水平高低，聯(lián)合治療組的PFS和OS均較單純化療組獲益。同樣，研究者們公布了一項重磅研究結(jié)果-IMPower131，該試驗為atezolizumab+紫杉醇/白蛋白紫結(jié)合型杉醇+卡鉑對比單純使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑一線治療晚期肺鱗癌的研究，患者入組后按1：1：1分配到A組（atezolizumab+紫杉醇+卡鉑）、B組（atezolizumab+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑）、C組（白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑）3組。B組、C組的mPFS分別為6.3、5.6個月；亞組分析顯示，PD-L1表達水平越高，各組mPFS和mOS相差水平越大。接著，在2018WCLC上又報道了關(guān)于IMPower132的研究結(jié)果。該試驗共入組EGFR/ALK野生型的初治晚期非鱗NSCLC患者，1：1隨機分配接受atezolizumab聯(lián)合培美曲塞鉑類（APP組）或培美曲塞鉑類（PP組）治療，在完成4～6個周期的誘導治療后，分別行atezolizumab聯(lián)合培美曲塞或培美曲塞單藥維持治療。兩組的mPFS分別為7.6個月和5.2個月，分層HR 0.60（95%CI：0.494～0.72）；APP組的OS在數(shù)值上優(yōu)于PP組，但差異無統(tǒng)計學意義，mOS分別為18.1個月vs.13.6個月，分層HR 0.81（95%CI：0.64～1.03），P=0.079 7。同時，在2018AACR免疫治療專場上，報道了研究-IMPower150的數(shù)據(jù)，該試驗是一項多中心、開放性、隨機、對照Ⅲ期臨床研究，共納入1 202例既往未接受過化療的Ⅳ期或復發(fā)轉(zhuǎn)移非鱗非小細胞肺癌患者，隨機（1：1：1）分配至：atezolizumab+卡鉑+紫杉醇（A組，402例），或atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（B組，400例），或貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（C組，對照組，400例），各組患者分別接受4～6個周期的研究方案治療，后續(xù)分別采用atezoli?zumab（A組），atezolizumab+貝伐珠單抗（B組）和貝伐珠單抗（C組）進行維持治療直至疾病進展或接受Atezolizumab不再有臨床獲益。入組患者中87%為基因野生型，在這部分人群中比較B組和C組的PFS以及OS差異可以看出，在化療聯(lián)合抗血管生成治療（C組）的基礎上，再加上atezolizumab作為免疫治療聯(lián)合使用（B組），可以顯著延長患者的mPFS，B、C兩組的mPFS分別為6.8個月vs.8.3個月（P＜0.000 1）；同時，加用atezolizumab可以顯著延長總體患者的OS，B、C兩組的mOS分別為14.7個月vs.19.2個月（P=0.016 4）。亞組分析顯示，PD-L1表達水平越高，兩組的OS差異越明顯。綜上所述，免疫聯(lián)合化療的療效是值得肯定的，后續(xù)將有更多聯(lián)合治療的臨床研究開展，期待能帶來更好的療效。

3 化療聯(lián)合免疫治療提高療效可能的機制

通過以上試驗數(shù)據(jù)表明，化療聯(lián)合免疫治療在某種程度上可以提高治療晚期NSCLC的療效，這兩種治療方式起到協(xié)同作用的機制尚不明確。由于兩種治療方案包含的藥物多樣復雜，可能涉及的機制包括：免疫原性激活、非特異性激活的淋巴細胞、上調(diào)某些識別分子、增加抗原遞呈細胞的表達、免疫抑制的解除等［13］。有研究表明，化療藥物可以通過誘導癌細胞凋亡，從而直接刺激抗癌免疫因子或減輕免疫抑制機制［14］來激活抗腫瘤免疫。全身化療可以增加抗原性、免疫原性或易感性，抗原性可以使腫瘤細胞表面腫瘤相關(guān)抗原過表達，從而刺激免疫監(jiān)測達到抗腫瘤效應［15］，易感性則提高了腫瘤細胞被免疫效應器識別和殺死的可能性。所以，化療亦是一種間接的免疫治療，對機體的腫瘤免疫有著密切的關(guān)系。

3.1 上調(diào)識別分子機制

Nolan等［16］發(fā)現(xiàn)，通過使用順鉑治療BRCA1突變型乳腺癌，能夠增加其突變負荷，然后結(jié)合兩種不同的免疫檢查抑制劑，在小鼠模型中取得了令人滿意的結(jié)果，這也提示類似的方法可能適用于人類患者。順鉑聯(lián)合雙免疫治療藥物（抗PD-1和抗CT?LA4）治療BRCA1缺陷小鼠導致抗腫瘤免疫增強，引起系統(tǒng)和腫瘤內(nèi)免疫反應。這一反應包括增強樹突細胞的激活，抑制FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞，同時增加腫瘤浸潤細胞毒性CD8+和CD4+T細胞的活化，其特點是誘導多能細胞因子產(chǎn)生T細胞。雙免疫檢查點抑制劑（并非單免疫檢查點抑制劑）和順鉑嚴重削弱了體內(nèi)BRCA1缺陷腫瘤的生長，提高了生存率。

3.2 免疫原性激活

研究表明，某些傳統(tǒng)的化療藥物可能通過免疫刺激機制發(fā)揮作用。如在腫瘤微環(huán)境（tumour micro?environment，TME）中，蒽醌驅(qū)動一種受調(diào)控的、免疫原性細胞死亡（ICD）表型，并直接阻斷免疫抑制通路。總之，ICD與自適應壓力反應，傾向于DC細胞的成熟，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶calreticulin的暴露，釋放ATP和Ⅰ型干擾素的刺激炎癥反應。在肺腺癌的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，奧沙利鉑聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療缺乏T細胞浸潤的腫瘤，可以使PD-L1和CTLA4抗體更加敏感，從而增強抗腫瘤效應。這些數(shù)據(jù)與臨床觀察一致，即在非小細胞肺癌的一線治療中增加了ipilimumab聯(lián)合紫杉醇和卡鉑，使無進展生存率和總體生存率得到顯著提高［17］。Pfirschke等［18］在KP（Kras和Trp53突變）肺腺癌模型中發(fā)現(xiàn)，臨床批準的化療藥物（奧沙利鉑環(huán)磷酰胺，Oxa-Cyc）可以誘導KP腫瘤細胞的免疫表型，即誘導表達編程死亡1（PD-1），使得免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤效應得到充分發(fā)揮，同時，Oxa-Cyc可以促進CD8+T細胞浸潤KP腫瘤并延遲癌癥進展。因此適當應用可以激活腫瘤免疫的化療藥物，可以使得腫瘤細胞對免疫檢查點治療更加敏感，并改善臨床結(jié)果。

3.3 增加抗原遞呈細胞的表達和免疫抑制的解除

Nowak等［19］表明，雖然應用吉西他濱治療腫瘤小鼠導致淋巴細胞數(shù)量的大量減少，但這種情況對B細胞的影響卻非常大。通過體外T巴細胞對血細胞凝集素的記憶反應，使得細胞免疫增強。吉西他濱治療腫瘤小鼠增加了抗原對CD8細胞的交叉表達，從而增加其增殖和功能［20］。此外，凋亡誘導宿主產(chǎn)生強烈的抗腫瘤反應，顯著降低腫瘤生長。同樣，Liu等［21］也證明了吉西他比導致了腫瘤細胞中MHC-Ⅰ類分子的表達增加，從而導致T細胞的死亡增加。此外，作者發(fā)現(xiàn)T細胞的增殖，可能與樹突細胞（DC）的擴增有關(guān)。除了這些直接影響外，吉西他濱通過減輕抗腫瘤免疫反應的抑制來間接增強免疫原性。MDSCs是一種由未成熟的髓樣細胞組成的異質(zhì)性種群，在免疫反應中起到抑制效應反應，早有研究證明，其胃腸道腫瘤和其他癌癥中均升高［22］。Mundy-Bosse等［23］指出，在小鼠腺癌模型中升高的MDSCs降低了干擾素的免疫應答能力，而吉西他濱可以恢復這種反應能力。同樣，Vincent等［24］發(fā)現(xiàn)，吉西他賓選擇性地減少了在腫瘤小鼠脾胃中發(fā)現(xiàn)的MDSCs的數(shù)量，而T細胞、NK細胞、巨噬細胞或B細胞均未明顯的減少，MDSCs的丟失伴隨著抗腫瘤T細胞活性的增加，從而達到殺傷腫瘤細胞的作用。

4 展望

細胞毒性化學療法治療晚期NSCLC的療效已經(jīng)達到了一個平臺階段，檢查點抑制劑聯(lián)合化療在臨床前和臨床研究中表現(xiàn)了出協(xié)同效應。這可能使非小細胞肺癌患者的預后重新改寫。然而化療聯(lián)合免疫治療方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床試驗較為有限、樣本含量較小，而且大部分的研究均為單臂研究，未使用隨機或盲法，所以其療效有待進一步證實。此外，化療聯(lián)合免疫治療具體的給藥劑量、給藥順序以及后續(xù)的維持治療選擇如何能達到最佳效果，是我們值得思考的方面。同時，維持治療亦是非小細胞肺癌治療中的重要環(huán)節(jié)，維持治療的方案選擇決定了患者的PFS甚至是OS，但也要關(guān)注患者在此期間的生存質(zhì)量，從整體出發(fā)選擇最佳的治療策略，從而使患者在治療期間獲得最大收益。另外，化療聯(lián)合免疫治療療效增強的機制較為復雜，本文未能詳細論述，從上述一系列機制中，我們可以得知，具有免疫激活功能的化療藥物更能增強聯(lián)合治療的療效，如何發(fā)現(xiàn)這一類的化療藥物依然是我們努力的方向。雙藥聯(lián)合意味著毒性的增加，但本文的數(shù)據(jù)可以看出，患者的耐受尚可，對于如何減輕聯(lián)合治療的不良反應應當關(guān)注。總之，化療聯(lián)合免疫治療依然有很多未解之謎，需要我們更多的思考以及探索。

晚期NSCLC的治療已進入精準、個體化的時代，如何個體化的選擇最佳藥物方案是現(xiàn)代醫(yī)學研究的重中之重，聯(lián)合治療方案使得治療效果的提升成為可能，有希望成為一種新的標準治療方法。當然，除了本文論述的化療聯(lián)合免疫治療之外，PD-1/PD-L1抗體+CTLA4抗體對NSCLC的抗腫瘤作用依然值得探討。另外，PD-L1表達是否是預測抗PD-L1抗體有效性的理想生物標志物仍存在爭議。PD-L1狀態(tài)的最優(yōu)截止值未定義。因此，確定一個特定的生物標志物用于檢查點抑制劑治療仍然是一個挑戰(zhàn)。