老年食管癌的放射治療研究進展*

食管癌發病率高、惡性度高、治療效果差，在中國已成為腫瘤致死原因的第四位。食管癌發病率在45歲以后開始快速升高，隨著年齡增大，食管癌發病率越發增高，80～84歲時達到高峰［1］。我國食管癌發病中位年齡為67歲。隨著老齡化發展，老年食管癌患者逐漸增多，目前70歲以上老年食管癌發病率高達98.57/10萬人，已成為常見腫瘤之一。本文從外科在老年食管癌中的應用，放射治療的應用、放射治療聯合治療的進展、放射治療范圍、放射治療劑量及放射治療技術的應用等方面進行綜述。

1 老年食管癌外科治療所面臨的困境

食管癌手術一般考慮為70歲以下患者行根治性切除，但對于年齡＞70歲以及少數高齡接近80歲的患者，是否進行手術治療成為越來越多的外科醫生面臨的選擇。目前，是否對老年患者進行根治性手術尚無統一結論。多個回顧性分析［2-4］發現年齡＞70歲的食管癌患者術后并發癥明顯增加，耐受性降低，圍手術期死亡率增高。對于年齡＞70歲的老年患者，因其生理機能減退，往往有較多的合并癥，如高血壓、糖尿病、心血管系統疾病等，機體應對創傷的反應能力及免疫力下降，易在早期形成合并癥，謹慎選擇手術。因此，對于具備手術條件的老年患者在接受手術治療時綜合評估其生理狀況，對于無法手術或拒絕手術的患者，根治性放化療是延長生存期的主要方法。

另外，對于頸段和胸上的食管癌，由于其周圍包繞氣管、頸靜脈、主動脈及其分支等復雜解剖結構，導致患者外科術后死亡率較高且術后易出現并發癥，可考慮放射治療作為首選治療手段［5］。

2 根治性放射治療在老年食管癌中的應用

對于可手術食管癌，患者年齡＞70歲，術前應進行全面評估，術前評估手術風險較大、伴有合并癥、心肺功能差的患者可選擇根治性放射治療；對于不可手術老年食管癌，根治性放射治療是其主要治療手段。目前尚缺乏高級別僅針對老年食管癌隨機研究結果的報道。隨機臨床試驗中，年齡＞70歲的食管癌患者一般被排除在外。因此，目前關于老年食管癌的放化療資料絕大多數來源于回顧性研究，其病例數一般較少，治療規范尚未統一。老年食管癌放化療治療的回顧性研究見表1。

表1 老年食管癌放射治療回顧性研究

Servaqi-Venat等［14］報道了30例年齡≥75歲老年食管癌患者，治療采用順鉑或奧沙利鉑聯合放射治療，放射治療劑量為50 Gy，3年總生存率（overall survival，OS）為22.2%，1、2年無病生存率（disease-free survival，DFS）分別為40%和38%，不良反應可耐受，經過36個月的中位隨訪，18例患者死于癌癥（局部失敗9例，9例轉移）。Zhang等［15］回顧性分析了128例年齡≥65歲不能手術的胸段食管鱗癌患者，其中73例患者行同步放化療，化療方案為鉑類聯合5-氟尿嘧啶或多西紫杉醇，55例患者行單純放射治療，放射治療劑量為46～70 Gy，兩組的3年生存率分別為36.1%和28.5%（P=0.008）；同步放化療組較單純放射治療組出現更嚴重的急性不良反應，同時研究發現，對于年齡≤72歲患者，同步放化療組的生存率明顯優于單純放射治療組，但對于年齡＞72歲患者，兩組生存率無顯著性差異。Xing等［16］回顧分析75例年齡＞65歲食管癌患者，其中40例同步DDP+希羅達放化療，35例為序貫放化療，中位OS分別為33.6個月和15.7個月，差異具有統計學意義，急性毒性在同步組更為常見，但3～4級不良反應兩組相似。天津醫科大學腫瘤醫院17回顧性分析2008年至2013年收治的116例接受根治性放射治療的老年食管癌患者，其中同步放化療32例，序貫放化療24例，單純放射治療60例。接受根治性放射治療或放化療的老年食管癌患者治療完成率為95.7%，3級以上急性毒性反應發生率為17.2%，中位OS為17.9個月，表明身體狀況好（KPS評分＞80分）的老年食管癌患者在積極對癥支持治療下能耐受根治性放射治療或放化療。同時發現同步放化療、序貫放化療及單純放射治療OS依次下降（P=0.04），老年食管癌患者同步放化療預后優于序貫放化療及單純放射治療。

以上研究顯示老年食管癌患者可耐受根治性放射治療，部分患者可耐受同步放化療，但放化療不良反應較高，治療過程中需嚴格把握適應證。根治性放射治療適應證主要包括：1）早期或臨床分期可以根治手術但因內科疾病如心臟病、高血壓、肺部疾病等不能手術或手術風險高患者。2）早期或分期可以手術但患者及家屬拒絕手術者。3）對于局部晚期可手術患者，可試行術前放化療，但手術風險高。4）對于因臨床分期較晚不可手術的老年患者，可行根治性放射治療。5）一般生理狀況較好者需進行老年綜合評估后可考慮同步放化療。

不能行根治性放射治療的患者，腫瘤晚期、年齡＞75歲、一般狀況較差者可考慮姑息性放射治療；對于食管穿孔（氣管食管瘺或可能發生食管主動脈瘺）者、惡液質以及有明顯癥狀及多處遠處轉移者以對癥支持治療為主，放射治療需慎重。

3 同步放化療中化療方案

自RTOG85-01臨床試驗數據發表以來，非手術食管癌治療標準方案為PF為主的同步放化療［14］。對于老年食管癌患者，多個回顧性分析［6-7，15，17］治療均采用鉑類聯合氟尿嘧啶聯合方案，結果顯示部分患者可以耐受，但3級及以上不良反應發生率高。隨著藥物研發進展，一些新的藥物也逐漸應用于食管癌同步放化療中［18］。Xing等［16］對年齡＞65歲食管癌患者采用同步DDP+希羅達放化療，結果顯示中位生存時間為33.6個月，3～4級不良反應與序貫放化療類似。紫杉類藥物在年齡＜70歲食管癌患者同步放化療中應用逐漸廣泛，結果顯示紫杉醇聯合順鉑的方案有效率高，取得較好的臨床療效［19］。但因其放射性食管炎發生率高，對于老年食管癌患者，紫杉醇聯合鉑類雙藥靜脈同步放化療在此并不推薦。

與5-FU及鉑類相比，替吉奧作為氟尿嘧啶改進型制劑，具有更高的抗腫瘤活性、更好的生物利用度和更少的不良作用［20-22］。Wang等［23］回顧性分析了56例老年食管鱗癌患者，治療予同步順鉑和替吉奧放化療，67.9%的患者完成治療，客觀應答率（objective response rate，ORR）達84%，中位生存時間（median survival time，MST）為18.2個月，3年OS率為30.1%，≥3級放射性食管炎和白細胞下降發生率分別為55.4%t和14.3%，另有5.4%的患者發生嚴重食管狹窄，3.6%的患者發生嚴重放射性肺炎。Song等［24］將同步替吉奧放化療與單純放射治療臨床療效進行Meta分析，納入了8項符合條件的研究，包括536例老年食管鱗癌患者，結果顯示放射治療聯合替吉奧的近期有效率、1年及2年生存率均優于單純放射治療組，不良事件發生率相似。

目前，PF方案仍是食管癌NCCN指南推薦的常用治療方案之一，但對于老年患者特別是有合并癥、KPS評分不高，應用低毒的化療藥物如替吉奧等可提高治療耐受性，以期獲得理想臨床療效。

4 放射治療聯合靶向治療

對于對同步放化療耐受差的老年食管癌患者，研究者試圖聯合靶向治療達到減毒增效的目的。多個小樣本研究顯示了放射治療聯合靶向治療在老年食管癌治療中的地位，總體ORR達68.8%～90.0%，MST為7.3～27.2個月，療效尚可，且不良反應較輕，對于老年患者可耐受［25-29］。其中Song等［28］對比分析了同步放化療與放射治療聯合厄洛替尼在老年食管癌患者中的有效性和安全性，兩組的生存結果無顯著性差異，但放化療組血液毒性發生率更高（P=0.03）。Zhai等［29］對不能耐受同步放化療食管癌行放射治療聯合厄洛替尼治療，納入年齡＞70歲老年患者比例高達61.1%，患者不良反應低，耐受性好。但體而言，研究樣本量較少，且多為回顧性研究，隨機對照研究少，放射治療聯合靶向治療的臨床療效仍需進一步證實。

5 術前放化療

Smith等［11］分析了SEER數據庫中2 626例年齡＞65歲食管癌患者，平均年齡為76歲，其中放化療聯合手術為7%，放化療為39%，30%的患者進行手術治療，單純放射治療為24%；1年生存率分別為68%（CRT+S）、52%（CRT）、53%（S）和16%（RT），CRT+S生存率明顯優于S組（P=0.03）和RT組（P＜0.000 1），與CRT組生存無顯著性差異（P=0.06）。CRT+S組圍手術期死亡率和并發癥發生率與手術組相似，因此，術前放化療可能對于一部分老年患者來說可以耐受，療效優于單純手術。Blom等［30］分析了230例接受術前放化療的患者，其中年齡＜70歲組170例，70～74歲組26例，≥75歲組17例，三組的不良反應發生率無顯著性差異（46%，54%，47%，P=0.3），總體并發癥發生率無顯著性差異（62%，73%，71%，P=0.3），但其中心臟并發癥發生率分別為（14%，27%，41%，P=0.02），高齡（OR=1.750，P＜0.001）是心臟并發癥發生的獨立危險因素，三組的3年生存率分別為59%，44%，31%（P=0.2）。綜上所述，術前放化療對于老年患者來說可以耐受。

6 放射治療照射范圍

由于老年患者生理狀況的原因，對放化療耐受性差，放射治療照射范圍與成年食管癌患者有所區別。Uno等［7］回顧性分析了22例年齡≥75歲老年食管癌同步放化療患者，其中17例患者接受PF方案同步化療，5例單藥5-FU，放射治療劑量為50～65 Gy，11例患者采用大野預防性照射，其余患者放射治療范圍僅包括受累區域及原發病灶；結果發現19例患者順利完成治療，局部放射治療患者2級及以上血液學毒性較預防性放射治療低，且無照射野外復發，MST為9個月，推測老年患者可以耐受同步放化療，放射治療范圍以受累野照射為宜。Kawashima等［9］分析了51例年齡＞80歲老年食管癌患者的放射治療，照射范圍為腫瘤上下外放3 cm，不進行淋巴引流區預防性放射治療，結果顯示3級及以上心肺相關并發癥發生率為26%，其發生與照射范圍相關，因此建議老年食管癌患者一般不進行淋巴引流區的預防性照射，須謹慎權衡后進行靶區的勾畫。Jing等［31］回顧性分析了137例年齡≥70歲接受放射治療的老年食管癌患者，其中54例（39.4%）行預防野照射，83例（60.6%）行受累野照射，結果顯示兩組OS及PFS無差異，但預防野照射組≥3級放射性食管炎的發生率明顯高于受累野照射組。由此推測，老年食管癌患者放射治療可行受累野照射。根據上述研究，老年食管癌患者放射治療照射野以受累野為宜，建議縮小治療范圍，提高治療完成率。

7 放射治療劑量

NCCN指南依據RTOG 8501、9405研究推薦食管癌根治性放射治療的標準劑量為50～50.4 Gy，然而RTOG 9405研究的結論仍有爭議，食管癌根治性放射治療的標準劑量仍在深入研究之中。Suh等［32］比較高劑量（＞60Gy，中位劑量63Gy）與低劑量（＜60Gy，中位劑量54Gy）同步放化療食管癌患者的預后，結果顯示高劑量組局部控制、PFS及OS均明顯優于低劑量組。Li等［17］顯示放射治療劑量≥60 Gy組OS明顯優于＜60Gy組（P=0.02）；進一步分析放射治療劑量60Gy組OS明顯優于＜60Gy組（P=0.036），而60Gy組與＞60 Gy組比較OS無顯著性差異（P=0.9）。Zhao等［22］表明老年患者接受≥56 Gy為最優化劑量。其他回顧性研究也表明較高放射治療劑量有更好的局部控制［33-34］，但仍需要前瞻性研究進一步證實。目前尚缺乏針對老年食管癌放射治療劑量的研究。

8 放射治療并發癥

老年食管癌患者中，進行放射治療或同步放化療治療，其耐受性較差，放射治療不良反應常見，主要放射治療并發癥包括以下方面：1）全身放射治療反應：放化療中，高齡患者出現乏力、食欲下降、惡心等癥狀較年齡＜70歲患者明顯增加，放射治療中應及時給予輸液、支持治療，以保證放射治療順利完成。2）放射性食管炎：放化療至20 Gy以上，多數老年患者出現吞咽疼痛，部分患者出現進食困難加重，主要原因為放射治療所致急性食管黏膜反應，輕者建議流質飲食，疼痛明顯可予補液、止痛、激素及抗炎治療，癥狀可明顯緩解。3）放射治療中食管潰瘍或穿孔：放化療前，部分腫瘤伴有潰瘍，放射治療過程中腫瘤組織退縮，腫瘤造成的食管壁缺損部分由正常組織修補，高齡患者修復能力較差，故增加穿孔發生幾率。部分患者合并腫瘤區局部感染，也增加穿孔幾率。因此，對于老年患者，同步放化療前應仔細評估發生穿孔可能，進行預防性處理，如治療前上消化道造影顯示潰瘍明顯時或患者營養狀況較差者，可考慮降低放射治療分割劑量、單純放射治療或治療予可能局部感染者預防性抗炎治療，以降低穿孔發生幾率。4）心肺相關并發癥：高齡患者心肺功能較差，發生心肺相關并發癥較高。主要包括肺部感染、急性放射性肺炎、心律失常。放射治療過程中并發肺部感染、心臟并發癥應進行多學科會診，根據患者情況酌情停止放射治療或降低放化療強度。

9 放射治療技術

隨著放射治療技術的不斷進步，調強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）顯示出較二維放射治療或三維適形放射治療（three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）靶區適形度好、正常組織特別是心臟和肺等重要器官所接受照射劑量小的優勢，患者不良反應發生率低，逐漸成為臨床首選放射治療技術［35］。Freilich等［36］研究發現IMRT與CRT組不良反應差異明顯，IMRT組≥3級不良反應發生率明顯降發生率低。Lin等［37］報道IMRT較CRT可明顯提高總生存及局部無進展生存期，且不良反應低。Li等［17］研究顯示，老年食管癌IMRT組OS及PFS均優于CRT組。Kawashima等［9］研究顯示應用新的放射治療技術或降低放射治療劑量，可以減少受照心肺的放射治療劑量，進而降低心肺相關并發癥。

綜上所述，可手術老年食管癌患者圍手術期并發癥發生率高，術前需要謹慎評估患者對手術的耐受性以減少與治療相關的嚴重不良反應；對于不可手術或拒絕手術者，根治性放射治療是一種可以選擇的根治性治療手段，部分身體狀況好的患者可選擇同步放化療，可取得與年齡＜70歲食管癌患者相似的生存獲益；同步化療的化療藥物可選擇低毒化療藥物如替吉奧，放射治療劑量常為50～60 Gy，采用IMRT技術治療，但同步放化療后手術治療需慎重，選擇適合的患者術前行放化療聯合手術可提高生存。在老年食管癌患者放射治療中，同步化療中藥物的選擇、放射治療靶區范圍以及放射治療劑量需要前瞻性臨床試驗進一步優化。