3D打印微創導向模板在術后復發性宮頸癌近距離治療中的臨床應用

宮頸癌術后復發患者多數不具備再次手術或外照射放療機會［1］，以三維插植后裝為代表的近距離放療則成為治療該類型宮頸癌的重要手段。作為一種有創操作，插植治療需要對患者進行麻醉止痛，且受操作者熟練程度的影響，插植效果往往因人而異［2］。而且，由于外陰部位的特殊解剖結構，普通三維插植后裝具有難以暴露病灶、插植針難以固定、重復性差、患者出血較多的缺點。近些年興起的3D打印微創導向模板，通過設計個體化的治療針道達到治療目的。本研究旨在探討3D打印微創導向模板應用于術后中心型復發性宮頸癌三維插植治療的優勢，為明確其臨床應用前景提供依據。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2017年7月至2018年4月10例就診河北省滄州中西醫結合醫院的宮頸癌術后放療后復發患者的臨床資料，均為中心型復發，腫瘤大小為29～58 cm3，其中1例患者的盆腔MRI提示侵及膀胱，行膀胱鏡檢查顯示，未見明確膀胱黏膜受侵。入組標準：1）病理診斷證實為宮頸鱗癌，術后病理及復發后病理診斷一致；2）盆腔MRI證實局部復發；3）其他影像學檢查未發現明確遠處轉移；4）已無再次手術和（或）外照射機會。排除標準：1）嚴重器官功能障礙、凝血功能異常及近期服用抗凝藥物者；2）急性感染或慢性感染期患者；3）精神異常或有精神病史者；4）局部炎癥明顯者，有廣泛皮膚壞死、瘺、破潰者。

1.2 方法

1.2.1 CT模擬定位 在患者外陰貼上定位珠，根據患者術后陰道長短、陰道狹窄程度選擇不同型號、不同長度的陰道3D定位模板（QL-YXK-HZ），插入陰道行CT模擬定位。將CT圖像傳入Oncentra Brachy TPS（購自瑞典Elekta公司）。

1.2.2 3D打印微創導向模板的設計及制作 根據CT掃描圖像，結合術前盆腔MRI勾畫腫瘤靶體積及危及器官（organs at risk，OAR）［3］，將勾畫完成的CT圖像通過啟麟數據云平臺Ucloud V2.3.7（北京啟麟科技有限公司），上傳至啟麟治療計劃系統Prowess Pan?ther，勾畫靶區，設計主要導向針道，并于針道上、下、左、右0.5 cm各預留一輔助針道（圖1A）。導入轉化軟件啟麟模板制作系統Unicorn 3D template system V3.1，建立三維模型（圖1B）。

1.2.3 3D打印微創導向模板引導下插植治療過程 將文件輸入3D打印機（EP-A650），打印出與患者陰道適形，帶有針道位置信息的3D打印微創導向模板（圖2A）。模板制作完成后，患者于術前12、4 h，分次口服2%碘普羅胺20 mL加水600 mL，便于腸道顯影。治療前應用枸櫞酸舒芬太尼鼻部吸入以減輕疼痛，取膀胱截石位后行利多卡因表面麻醉，留置尿管，將3D打印微創導向模板插入陰道，模板護翼上的定位孔與定位珠完全貼合，利用透明敷料固定，將插植針插入預設主要導向針道（圖2B）。膀胱排空后注入生理鹽水100 mL，使用CT轉運床將患者轉運至CT模擬定位機上進行CT掃描。根據CT掃描結果調整插植針位置及深度。

圖1 腫瘤靶區針道設計及危及器官重建后的3D打印模型

圖2 3D打印微創導向模板插植過程

1.2.4 靶區勾畫及治療計劃制定 將插植成功后的CT圖像傳入Oncentra Brachy TPS，根據美國近距離治療協會［4］及歐洲婦瘤放療協會指南［5-6］勾畫高危臨床靶體積（high risk-clinical target volume，HR-CTV）以及直腸、膀胱、乙狀結腸等危及器官。HR-CTV的勾畫需根據MRI圖像并結合婦科檢查，包括近距離治療時全部腫瘤復發的范圍。給予HR-CTV治療劑量6 Gy/次，1次/周（圖3）。根據患者情況給予4～6次插植治療。

圖3 3D打印微創導向模板輔助下復發性宮頸癌插植治療計劃

1.2.5 觀察指標 記錄每例患者每次插植治療所用針數、每次治療掃描CT次數及插植針達到滿意位置所用時間、首次治療與末次治療時的靶區體積，評價患者腫瘤治療前后體積的變化，療效評價采用RE?CIST 1.1標準［7］。靶區劑量分布以HR-CTV包繞90%靶區體積的劑量（D90），包繞膀胱、直腸、乙狀結腸的2 cm3體積的劑量（D2cm3）進行評價。記錄每位患者治療中及治療后的近期并發癥，如插植穿刺點出血、疼痛以及尿路刺激癥狀。

1.3 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。靶區及危及器官劑量行獨立樣本t檢驗，相關性采用Pearson檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療完成情況

10例患者均順利完成3D打印微創導向模板引導下的三維插植后裝治療。其中2例行4次、4例行5次、4例行6次后裝放療，共行后裝插植治療52次，每次插植治療平均掃描CT次數為（1.58±0.70）次，每次插植治療從插植針植入至插植針到達滿意位置的平均消耗時間為（10.88±2.94）min，每次治療插植針的使用針數為（5.69±1.91）根。

2.2 劑量參數

每例患者的靶區及OAR的平均劑量參數見表1，HR-CTV D90、膀胱D2cm3、直腸D2cm3及乙狀結腸D2cm3的平均劑量分別為（6.41±0.29）、（4.75±0.37）、（3.93±0.26）及（4.33±0.24）Gy。隨著患者靶區體積增大，OAR逐漸增加，Pearson相關性檢驗顯示，膀胱、直腸、乙狀結腸的劑量變化與腫瘤體積相關，差異具有統計學意義（均P＜0.05），10例復發性宮頸癌患者在腫瘤插植治療中HR-CTV的體積縮小程度，可以間接反映腫瘤的縮小程度，在治療結束時10例患者局部復發病灶均明顯縮小（表2）。根據RECIST1.1標準，所有患者治療結束3個月后行盆腔MRI及婦科檢查進行療效評價。其中8例達完全緩解（complete re?sponse，CR），2例達部分緩解（partial response，PR）。首次行組織間插植治療與末次治療時進行比較，可見腫瘤基本消失（圖4）。

表1 10例復發性宮頸癌患者插植治療靶區及危及器官平均劑量參數 （Gy）

表2 10例復發性宮頸癌患者插植治療前后HR-CTV體積變化

2.3 治療的并發癥

并發癥主要包括穿刺點出血、疼痛以及尿路刺激癥狀。10例患者均有不同程度的出血，但均出血量＜5 mL；1例患者疼痛較為明顯，枸櫞酸舒芬太尼鼻部吸入后疼痛緩解；2例患者出現一過性的尿頻尿痛。隨訪至2018年8月，治療結束后所有患者均未出現治療區域不適，如放射性皮膚黏膜反應、尿路感染、直腸刺激癥狀等。

圖4 宮頸癌術后復發插植治療前后盆腔MRI對比

3 討論

宮頸癌根治術后復發率為10%～20%，對于不可行手術的復發性宮頸癌，近距離治療包括粒子植入及后裝放療是復發性宮頸癌的重要治療手段［8］，組織間插植后裝治療可將插植針置入腫瘤內部，使得靶區的劑量分布更優，從而達到更好的治療效果［9-10］。插植后裝的療效直接取決于靶區的劑量分布，而劑量分布在很大程度上取決于插植針的空間分布，如間距、角度、深度、平行程度等。

普通三維插植技術在宮頸癌術后放療后復發患者中存在以下不足：1）由于進針角度判斷誤差，插植針易偏離原先設計的進針方向，治療過程中往往需要多次調整插植針的方向與深度，延長操作時間，增加局部出血等并發癥風險；2）術者的技術和經驗非常重要，其經驗及技術水平對操作的精準性和安全性影響較大，但該項技術培訓周期較長，不利于標準化建立、普及和推廣；3）多次CT掃描增加患者接觸放射線的機會；4）術后殘端形狀不規則或陰道狹窄使施源器不能很好地與黏膜貼合，導致劑量分布變差［11］。

在本研究中對于3D打印微創導向模板技術，術前根據陰道長短、狹窄程度選擇3D打印定位模板，保證定位與治療時陰道擴張程度的一致性。將病變結構采集為CT數據后進行陰道形狀和針道預設計，并一體成型。包含預設的插植主要導向針道、輔助導向針道信息，患者治療區域體表特征信息，具備定位定向功能。研究顯示，腫瘤大小不同，所需治療劑量不同［12］。而個體化的3D打印模板使插植操作簡便，重復性好，劑量可達要求［13］。操作時可以通過預設針道，快速、簡單地達到術前計劃插植角度及深度，降低操作難度，縮短插植時間，保證殘端照射的同時可顯著降低OAR受量，且能明顯提高患者的舒適度，進而減少治療痛苦。有研究曾將3D打印模板應用于頭頸部的復雜病例，將3D打印技術應用于永久性粒子植入的組織間近距離治療，通過患者外鼻輪廓、耳輪廓對位，證明此種方法安全可行，具有插植針定位、定向準確的特點［14］。劉忠山等［15］對16例復發性宮頸癌患者施行CT引導下自由金屬針插植，這是目前大多數放療中心所采用的插植近距離放療技術。與該研究相比，本研究的CT掃描次數更少，插植針調整時間更短，治療針數更少，患者痛苦小。而且本研究結果顯示患者的腫瘤縮小明顯，且并發癥較少、較輕。所以，3D打印個體化模板應用于三維插植后裝呈現出良好的安全性，其療效同樣令人滿意。然而，由于本研究樣本量較少，亟需更大樣本量的研究驗證。

綜上所述，3D打印微創導向模板應用于術后中心型復發性宮頸癌的三維插植后裝治療，定位準確，可重復治療，插植操作時間短，插植針數少，患者痛苦小，并發癥少而輕，腫瘤縮小明顯，具有良好的應用前景。遠期療效及不良反應尚需進一步觀察。