奧沙利鉑過敏反應臨床特征的研究*

李小倩 楊全良 何光照 畢延智 張程亮 馬劍

根據2015年中國癌癥統計數據，結直腸癌發病率位居第5位［1］。奧沙利鉑的抗瘤譜廣，在胃腸道腫瘤、乳腺、卵巢等多種腫瘤中均有效，尤其在結直腸癌中是最有效的藥物之一。美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦Ⅱ期有高危因素的患者以及Ⅲ期結腸癌患者術后行含奧沙利鉑方案的輔助化療，轉移性結直腸癌患者可選擇的聯合化療方案中，除FOLFIRI外，mFOLFOX6、CAPEOX和FOLFOXIRI均為含奧沙利鉑方案。奧沙利鉑常見的不良反應為神經毒性、骨髓抑制、過敏反應、胃腸毒性和肝臟毒性，其中神經毒性為劑量限制性毒性。在無預處理的情況下，奧沙利鉑過敏反應的發生率為10.3%～24.2%［2-3］，過敏反應的發生嚴重限制了該藥物的繼續使用，影響結直腸癌患者的生存獲益。

雖然奧沙利鉑的過敏反應已獲廣泛關注，但對其有效的防治措施目前尚無共識。關于奧沙利鉑過敏反應的藥物預防報道甚少，對于已經發生過敏反應患者再次接受奧沙利鉑的處理及轉歸也多為個案報道或小樣本的研究。本研究在使用奧沙利鉑治療前常規行小劑量地塞米松預處理，通過回顧性分析，過敏反應發生率低于國內文獻報道，且通過多因素分析發現存在無奧沙利鉑間隔期為奧沙利鉑過敏反應的獨立預測因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2014年1月至2017年10月蘇州大學附屬常州腫瘤醫院收治的242例含奧沙利鉑方案治療的結直腸癌患者的臨床資料，所有患者均經病理確診。收集患者的基本信息，包括性別，開始治療時的年齡、體質量、身高，體表面積，腫瘤分期以及轉移部位，既往治療史（既往是否曾使用含鉑方案治療、過敏史），化療方案，奧沙利鉑的劑量，是否合并其他疾病（高血壓、糖尿病）。過敏反應相關信息，包括對過敏癥狀的描述：皮膚、黏膜癥狀，呼吸道癥狀，心血管系統癥狀，持續的消化道癥狀，其他癥狀（寒戰、鼻涕、關節痛等），生命體征。過敏反應發生時的化療周期數，奧沙利鉑累積劑量，過敏反應的處理及轉歸，再次接受奧沙利鉑前的預處理用藥情況以及是否發生過敏反應。消化道癥狀需排除抗腫瘤藥物的不良反應。記錄的生化參數包括開始治療時的Alb、eGFR、嗜酸性粒細胞計數。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 涉及的治療方案包括FOLFOX4、CAPEOX和mFOLFOX6，部分患者聯合貝伐珠單抗靶向治療，因西妥昔單抗使用前行地塞米松或H1受體阻滯劑預處理，聯合使用西妥昔單抗靶向治療者被剔除。所有病例奧沙利鉑輸注前30 min給予地塞米松5 mg、帕洛諾司瓊0.25 mg靜脈推注，FOLFOX4和mFOLFOX6為2w方案，奧沙利鉑劑量為85mg/㎡，聯合亞葉酸鈣、5-FU；CAPEOX方案為3 w方案，奧沙利鉑劑量為130 mg/㎡，聯合卡培他濱口服2周，奧沙利鉑滴注時間為120～180 min。同時靜脈使用貝伐珠單抗的患者，貝伐珠單抗的劑量為5 mg/kg，q2w，聯合2 w方案，7.5 mg/kg，q3w，聯合3 w方案，化療前1 d給藥。

1.2.2 過敏反應的評價標準 過敏反應的嚴重程度根據CTCAE（V5.0）標準：Ⅰ級：一過性面色潮紅或皮疹；藥物熱＜38℃。Ⅱ級：面部潮紅、皮疹；呼吸困難，藥物熱≥38℃。Ⅲ級：有癥狀的支氣管痙攣伴有或不伴有蕁麻疹，需要腸外治療；過敏反應相關性水腫或血管性水腫；低血壓。Ⅳ級：危及生命，需要緊急治療。Ⅴ級：死亡。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。正態分布變量用表示，非正態分布變量采用中位數及上下四分位數表示，分別采用t檢驗和U檢驗對參數型和非參數型的數據進行檢驗，百分數的比較采用χ2檢驗，單因素分析確定過敏反應危險因素，P≤0.20的因素納入Logistic回歸模型做多因素分析。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 病例分析

研究共納入患者242例，一般資料見表1。其中有過敏史23例，無患者有鉑類藥物過敏史，存在無奧沙利鉑間隔期的51例（包括術后使用復發后再使用，stop-andgo療法，直腸癌術后放療期間停奧沙利鉑），奧沙利鉑均經中心靜脈輸注，首次發生過敏反應的中位周期數6（5.5～10.5）個周期，中位累積劑量為895（716.5～1 075.0）mg，地塞米松使用的劑量5mg/周期。

表1 患者一般資料

2.2 過敏反應的嚴重程度和轉歸

在242例患者中，12例（4.9%）發生過敏反應，其中男性6例，女性6例，中位年齡60（53～63）歲，涉及過敏反應14例次，過敏反應的分級，Ⅰ級7例次，Ⅱ級2例次，Ⅲ級5例次，無Ⅳ級，其發生的周期特點見圖1。12例患者中有3例患者行藥物預處理后繼續使用奧沙利鉑，所有患者再次接受奧沙利鉑治療前均通過蘇州大學附屬常州腫瘤醫院倫理委員會審核并簽署知情同意書，藥物預處理方法為奧沙利鉑使用前30 min地塞米松20 mg靜推，西咪替丁0.3 g靜滴，非那根12.5 mg肌注，帕洛諾司瓊0.25 mg靜推，3例患者中過敏反應Ⅰ級1例，Ⅱ級2例，僅1例成功完成治療，2例再發過敏反應患者其過敏反應分級Ⅱ級1例，Ⅲ級1例。

圖1 過敏反應發生周期特點

2.3 過敏反應的危險因素

本研究病例特點，選擇可能的危險因素包括年齡＜60歲、女性、體表面積≥1.58 m2、過敏史、無奧沙利鉑間隔期、CAPEOX方案、姑息化療、累積劑量≥895 mg、同時使用貝伐珠單抗、Alb、eGFR、外周血嗜酸性粒細胞計數等，通過單因素分析得出體表面積≥1.58 m2、過敏史、無奧沙利鉑間隔期、CAPEOX方案以及累積劑量≥895 mg（P≤0.20），其中過敏史（P＜0.05），對上述幾項指標進一步行Logistic多因素分析，結果顯示無奧沙利鉑間隔期為奧沙利鉑過敏反應獨立預測因素（表2），存在無奧沙利鉑間隔期的患者，奧沙利鉑過敏反應發生率為連續使用奧沙利鉑患者的3.78倍。

表2 過敏反應的危險因素

3 討論

奧沙利鉑顯著改善了結直腸癌患者的預后，回顧結直腸癌治療中的大樣本臨床研究，在安全性觀察中多側重于神經毒性和骨髓毒性。雖然神經毒性為劑量限制性毒性，但過敏反應的發生亦會影響含奧沙利鉑治療方案的繼續使用，影響化療可能帶來的生存獲益。目前，預防方案暫無標準的用于降低過敏反應的發生率。地塞米松預處理可能降低過敏反應的發生，多項研究支持大劑量的地塞米松（20 mg）可顯著降低奧沙利鉑過敏反應的發生率［4-5］。對比無預處理（20.6%），10mg地塞米松及10 mg撲爾敏預處理亦降低了過敏反應的發生率（7.9%）［6］。為減少大劑量激素的不良反應，且基于過敏反應發生時間特點，一項研究使用mFOLFOX6方案化療的結直腸癌患者前5個周期預處理地塞米松劑量為8 mg，從第6個周期開始，第1組繼續原方案，第2組地塞米松加量至20 mg，過敏反應發生率從20%下降至7%［5］。AVOID研究通過采用地塞米松與奧沙利鉑聯合輸注方法有效降低奧沙利鉑過敏反應的發生率（4.1%），原因考慮地塞米松共輸引起的pH變化可能降低過敏反應的發生［7］。本研究所有接受奧沙利鉑化療的結直腸癌患者治療前均給予地塞米松5 mg處理，過敏反應發生率為4.9%，低于既往報道的無預處理前提下過敏反應發生率，與大劑量地塞米松預處理后過敏反應發生率相當，且地塞米松5 mg預處理安全性高，未出現不能控制的血壓和血糖升高，未出現潰瘍或消化道出血，可安全的應用于臨床。對于發生過敏反應的患者再次接受奧沙利鉑的處理通常有下述方法：1）藥物預處理；2）延長給藥時間；3）脫敏療法，其中脫敏療法的成功率最高。奧沙利鉑脫敏療法的成功率高達89%～100%，有報道中所涉及的脫敏治療對象均為Ⅱ或Ⅲ級過敏反應的患者［8-9］，甚至是對藥物預處理失敗的患者采用脫敏療法依然有效［9］。藥物預處理成功率的報道不一致，近期則有研究提示成功率高達72.2%［6］。然而，國內外亦有成功率比較低的報道，成功率為25.0%～28.6%［10-11］。本研究有9例患者發生奧沙利鉑過敏反應后終止含奧沙利鉑方案的化療，3例患者行藥物預處理后再使用奧沙利鉑，3例患者均為Ⅰ～Ⅱ級過敏反應，僅1例Ⅰ級過敏反應的患者成功完成治療，成功率較低。對于發生過敏的患者是否可以繼續接受奧沙利鉑，需要綜合評估可能的風險和獲益，關于再次接受奧沙利鉑前選擇藥物預處理還是脫敏療法需要參考過敏反應的嚴重程度。另外，皮膚測試在脫敏反應的危險分層中具有重要意義，皮膚測試陽性的患者更易出現過敏反應［12-13］。

本研究單因素分析顯示過敏史與奧沙利鉑過敏反應發生呈正相關，差異具有統計學意義，Logistic多因素分析提示，剔除混雜因素后，無奧沙利鉑間隔期為其過敏反應獨立預測因素，存在無奧沙利鉑間隔期患者的過敏反應發生率是連續使用患者的3.78倍，與國內外多項臨床研究相一致，治療過程中存在無奧沙利鉑間隔期為目前比較被認可的危險因素［14-15］。性別、年齡、挽救性治療（二線及以上）及奧沙利鉑單次輸注劑量高等作為獨立預測因素可重復性差或證據級別低［16-17］，研究認為貝伐單抗的使用與過敏反應的發生無關［18］，奧沙利鉑過敏患者再次使用奧沙利鉑時過敏反應均發生于再使用的前3個周期（100%），與文獻報道相一致［18］。奧沙利鉑過敏反應具有其獨特的劑量累積性，通常發生于給藥的第6～8個周期，具體機制不詳，Ⅰ型超敏反應最常見，被認為由IgE介導［19］。因為機制不詳，所以本研究無法精確地推算出過敏反應的危險因素及干預措施。根據上述研究結果，在存在無奧沙利鉑間隔期的患者中再次使用奧沙利鉑時加強抗過敏預處理措施或行皮膚測試可能降低過敏反應的發生率。

綜上所述，本研究在結直腸癌患者中使用含奧沙利鉑方案化療前，常規行小劑量地塞米松（5 mg）預處理，過敏反應發生率為4.9%，且安全性較高，同時多因素分析顯示無奧沙利鉑間隔期為奧沙利鉑過敏反應的獨立預測因素，奧沙利鉑過敏患者行藥物預處理后再次使用奧沙利鉑成功率較低，臨床應用需謹慎。