自身免疫性孕酮皮炎的研究進展

劉佳瑋 劉薇 馬東來

100730北京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院皮膚科

自身免疫性孕酮皮炎（autoimmune progesterone derma?titis，APD）是一種孕酮引發的自身免疫反應，也稱為孕酮超敏反應（progestogen hypersensitivity），本病最早于1921年由Geber等報道。1964年，Shelley等命名為自身免疫性孕酮皮炎。多見于育齡女性，常在月經前10 d出現皮疹，月經前達到高峰，月經開始后皮疹自行緩解。皮疹形態以蕁麻疹最為常見，也可以表現為丘疹、丘皰疹、水皰、膿皰、紫癜、固定性藥疹、環形紅斑和多形紅斑樣。皮疹主要累及軀干、四肢，累及黏膜時主要表現為口腔黏膜糜爛潰瘍［1］。

一、發病機制

孕酮主要存在于黃體中，在卵母細胞成熟和胚胎著床中均有重要作用。孕酮還有免疫調節功能，在體外實驗中，孕酮能夠直接影響免疫細胞功能［2?3］。APD的病因尚不明確，部分學者認為抗原提呈細胞攝取外源性的孕酮，繼而激發T輔助細胞，可能導致孕酮過敏發生［4］。在體外培養的角質形成細胞表達孕酮受體，并能檢測到孕酮受體mRNA的轉錄，在APD患者皮膚活檢中也可發現基底層表皮細胞表達孕酮受體，在炎癥細胞浸潤區域，孕酮受體的表達更高，提示孕酮可能直接影響APD患者角質形成細胞［5］。50%的患者在發生APD前都接受過外源性孕酮治療。在未接觸過外源性孕酮的患者中，APD發病機制可能為部分患者僅能耐受低濃度的孕酮水平，在特定的生理情況下，孕酮水平升高可能導致炎癥反應。孕期孕酮水平為平時的10～5 000倍，可解釋本病在孕期高發的原因。同時，孕酮水平在患者個體間存在差異，可部分解釋臨床表現和療效的差異［6］。此外，本病發病也可能與激素交叉敏感有關，因為部分患者在發病前并沒有接觸過外源孕酮，這些患者用氫化可的松、11-脫氧皮質醇和17-α-羥基孕酮等孕酮前體物質進行皮膚斑貼試驗陽性，提示可能存在激素交叉過敏現象，部分對氫化可的松過敏患者對17-α-羥基孕酮斑貼試驗也呈陽性反應［7］。此外，APD患者臨床表現多樣，可能與不同發病機制相關，在蕁麻疹樣患者中可能為IgE介導的Ⅰ型超敏反應，而在遲發性紅斑樣皮疹提示患者可能為T細胞介導的Ⅳ型免疫反應。

二、臨床表現

APD常發生于育齡女性。皮疹常在月經前3～10 d出現，與月經周期中黃體期一致。在月經周期結束后短期內即可消失。皮疹表現包括，蕁麻疹、斑丘疹、斑塊、紫癜樣皮疹、多形紅斑、水皰大皰性皮疹、固定性藥疹樣皮疹、外陰瘙癢、口腔炎等。系統表現包括哮喘和過敏性休克。蕁麻疹樣皮疹最為常見，占全部病例一半，其次為水皰大皰性皮疹，占總數16%，多形紅斑樣皮疹、斑丘疹及濕疹樣皮疹各占10%，其他少見類型包括，紫癜樣皮疹、固定性藥疹樣皮疹和口腔炎。半數患者皮疹泛發，少數患者可伴黏膜損害。患者每次發病皮疹形態一致，皮疹瘙癢常比較明顯，也可伴有局部燒灼感或疼痛感，部分患者可伴有呼吸道癥狀如氣促，還有小部分患者出現血管神經性水腫或肢體水腫。有時在同一患者中可出現多種不同皮疹。本病確診試驗為皮內孕酮注射試驗，患者可產生速發相反應、遲發相皮膚反應或過敏性休克、哮喘等系統癥狀［1］。

回顧性研究中，患者發病年齡12～47歲，平均發病年齡27.3歲。多數患者表現為與月經周期相關的皮疹發作，多數患者在月經周期前3～10 d出現皮疹，6.15%患者在月經第1天出現皮疹，6.15%患者在月經周期中期出現皮疹，4.62%患者在非經期也可出現皮疹。發病前有各種誘因，包括妊娠、藥物等，部分患者首次發病在妊娠期，也可在產后甚至妊娠時出現。此外，口服避孕藥雌二醇-孕酮、含有孕激素的避孕環以及為進行試管受精進行的孕酮注射也可導致APD，在這些情況下，APD發病時間與月經周期無關［6］。

三、實驗室檢查

APD皮損組織病理檢查缺乏特異性，表現與皮疹表現相符，通常可見真皮血管周圍淋巴細胞及嗜酸性粒細胞浸潤，免疫熒光檢查通常為陰性［8］。孕酮皮內試驗通常在前臂屈側應用孕酮水溶液0.01 ml皮內注射，如在實驗后立即出現風團樣反應，或24～48 h出現遲發性風團樣反應并持續存在即認為孕酮試驗陽性。既往文獻報道，孕酮稀釋濃度1∶1 000～1∶10不等。Jenkins等推薦使用不同濃度液態孕酮進行一系列皮內試驗，同時使用生理氯化鈉溶液作為陰性對照，組胺作為陽性對照［6］。但孕酮不溶于水，溶劑中常含有油或醇類，因此，有這些溶劑刺激皮膚引起假陽性的可能，必要時可以單用溶劑進行點刺除外刺激反應引起的假陽性［1，9］。

在月經周期非黃體期肌內注射（10～20 mg）或口服孕酮（10 mg）為激發試驗陽性。但孕酮激發試驗可能導致患者癥狀加重，不作為診斷試驗首選。如孕酮激發試驗為陰性，則需考慮為雌激素引起自身免疫性皮炎，需完善雌激素皮內激發試驗或雌激素口服激發試驗［10?11］。其他相關檢測包括，孕酮點刺試驗（操作時用孕酮原液50 mg/ml）、嗜酸性粒細胞比例、免疫球蛋白定量、補體水平、卵泡刺激素、黃體生成素、孕酮和雌激素水平檢測。在進行皮內試驗時需警惕過敏性休克的發生。

近期有體外實驗進行APD診斷的報道，Bernstein等［12］報道了針對APD患者外周血嗜堿性粒細胞進行直接淋巴細胞組胺釋放實驗，實驗結果提示，對5-孕二酮陽性，抗孕酮的鼠單克隆抗體及米非司酮均可以抑制陽性反應。此外還可通過酶聯免疫吸附法（ELISA）進行孕激素特異性IgE檢測。

四、診斷

由于APD皮疹形態多樣，患者不一定可準確提供月經前皮疹加重病史，因此，有時診斷困難。本病目前沒有統一的診斷標準，本病特征：①與月經周期平行的皮疹發作；②孕酮皮內試驗或激發試驗出現陽性反應；③皮疹在抗孕酮治療后好轉。女性以及口服孕酮類似物的男性中，出現周期性發作、治療抵抗的皮疹，需要考慮APD的可能，如孕酮皮內或肌內注射出現陽性反應，可診斷APD。

鑒別診斷：①藥疹，也可表現為蕁麻疹樣皮疹、紅斑水皰性皮疹等多種形態，固定性藥疹每次發病部位較為一致，但藥疹缺乏明顯的周期性變化規律，發病前有明確用藥史，實驗室檢查孕酮皮內試驗陰性，而APD常發生于月經前，月經結束后皮疹明顯消退，發病前常有接觸外源性孕酮或妊娠等誘因，孕酮皮內試驗陽性，可與藥疹進行鑒別；②自身免疫性雌激素皮炎，臨床表現與APD相似，也表現為周期出現的蕁麻疹樣皮疹或水皰大皰性皮疹，但自身免疫性雌激素皮炎雌激素皮內試驗陽性，而孕酮皮內試驗陰性，可以與APD鑒別；③面部紅斑鱗屑性疾病，如皮疹主要累及顏面部，還需要與面部接觸性皮炎、面部激素依賴性皮炎、玫瑰痤瘡等疾病進行鑒別。結合病史及孕酮皮內試驗可資鑒別。

五、治療

治療APD的目的是緩解患者癥狀，抑制排卵，減少黃體期時患者體內孕酮水平。疾病初期為控制癥狀，可用抗組胺藥、外用糖皮質激素及口服小劑量糖皮質激素治療。口服避孕藥在臨床上常作為APD起始治療，其主要作用機制為減少排卵。但由于目前所有避孕藥中均含有孕酮，故口服避孕藥僅使一部分APD患者癥狀完全消退，在另外一部分患者中，疾病癥狀不能完全緩解甚至還會加重［13］。

雌激素治療可以使大多數患者獲得部分緩解，少數患者可以通過雌激素治療得到完全緩解，但應用雌激素治療APD藥物劑量較大，長期應用將導致子宮內膜癌發病風險增加，并且可能會降低雌激素的心血管保護作用［14］。促性腺激素釋放激素及其類似物（如布舍瑞林）在使用初期可促使促黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）和性激素分泌增加，經1～2周后性激素分泌可降低到去勢水平，使患者癥狀得到部分緩解。雌激素水平降低會產生相關并發癥，如陰道干燥、潮紅、骨質疏松癥［15］。因此，促性腺激素釋放激素更適用于圍絕經期患者。其他患者中應避免應用布舍瑞林6個月以上。

他莫昔芬是一種可與雌激素受體結合的非激素類抗雌激素制劑。治療APD時該藥也有雌激素水平降低導致的潮紅、骨質疏松等不良反應［1，16］。長期應用他莫昔芬可導致血栓形成及子宮癌風險增加。間斷使用他莫西芬可減少這些不良反應發生。達那唑是合成雄激素，具有弱雄激素活性，兼有蛋白同化作用和抗雌激素作用，但無孕激素和雌激素活性。個案報道達那唑對治療APD有效，不良反應主要包括毛發異常生長及肝功能異常［17］。在重癥APD患者可選擇子宮切除術及雙側輸卵管卵巢切除術，所有采取手術治療的患者，皮損和癥狀均在1個月內獲得完全緩解。但APD常見于育齡女性，所以手術選擇僅限于病情嚴重、已生育過的患者［18］。孕酮脫敏在常規口服避孕藥效果不佳，或需要大劑量孕激素治療時應用。脫敏流程為逐漸增加陰道孕酮栓劑劑量直至成功懷孕。或每月注射孕酮并逐漸增加劑量直到皮膚試驗陰性［19］。患者通過治療后能夠改善臨床癥狀或獲得完全緩解。也有未經治療即自行完全緩解個案報道，具體機制不明。

六、結語

APD臨床表現多樣，對治療反應不一，臨床診斷及治療均有一定困難。在臨床上出現月經前10 d反復出現皮疹需要考慮自身免疫性孕酮皮炎。治療方面主要目的為降低體內孕酮水平，通過藥物甚至手術干預，往往可以取得較好療效。目前本病診斷及治療尚沒有統一標準，多中心臨床研究可以使我們對疾病發病機制有更好了解，同時能更好地指導疾病診斷及治療。