藥物超敏反應綜合征診治專家共識

中國醫師協會皮膚科醫師分會變態反應性疾病專業委員會

藥物超敏反應綜合征（drug induced hyper?sensitivity syndrome，DIHS）又稱伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥物反應（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），是一種少見且可危及生命的藥物不良反應，其特征是潛伏期較長，伴皮疹、血液系統異常和內臟損害［1?4］。本病的確切發病率不詳（其中抗癲癇藥物及磺胺類藥物約為 1/10 000），致死率可達 10%［2，5?8］。臨床上具有藥物過敏和病毒感染的復合特征，呈現多樣化表現，易誤診誤治。為提高對本病的認識和處置水平，中國醫師協會皮膚科醫師分會變態反應性疾病專業委員會組織有關專家制定DIHS診療共識，供我國皮膚科及其他相關學科醫師參考。

一、病因和發病機制

DIHS的發病機制尚未完全闡明，一般認為是由CD8+T細胞介導、針對藥物及其活性代謝物的遲發性超敏反應。發病機制除涉及藥物代謝過程中的相關酶缺陷外，還涉及藥物的理化特性、遺傳易感性、影響藥物代謝或排泄的基礎疾病、機體免疫狀態、潛伏感染病毒的再激活等因素。但這些因素如何相互作用導致疾病發生，目前尚不清楚［1，3，9?10］。攜帶編碼具有藥物代謝作用的相關酶突變基因的個體發生DIHS的風險較高。據推測，N-乙酰轉移酶2、人類白細胞抗原不同等位基因的表達、細胞色素P450亞型等藥物代謝酶異構體及P糖蛋白等藥物轉運體相關的基因變異，可能影響個體對藥物超敏反應的遺傳易感性［11］。HLA?A*3101與卡馬西平、HLA?B*1301與氨苯砜和苯妥英鈉、HLA?B*5801與別嘌醇等誘發的DIHS的關系在中國人群中已得到證實［1，12?17］。細胞介導的遲發型免疫反應也可能參與DIHS發病。DIHS患者外周血總B淋巴細胞計數減少，早期血清免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM）水平降低，這些現象提示患者存在一定程度的免疫抑制。DIHS患者可出現皰疹病毒的激活，包括人皰疹病毒（HHV）6/7、EB病毒、巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒等，可能是致敏藥物誘導的免疫抑制的結果［1?2，5，10，18?20］。目前認為，皰疹病毒、抗病毒免疫和藥物特異性免疫反應之間存在復雜的相互作用。

可引起DIHS的常見致敏藥物包括抗癲癇藥物（卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪）、抗生素（β內酰胺類、磺胺類、抗結核病藥、四環素、氨苯砜、米諾環素）、阿巴卡韋、奈韋拉平、解熱鎮痛藥（布洛芬）、別嘌醇和柳氮磺吡啶等［3，5?7，9，21?22］。不同藥物誘發的DIHS在臨床特征上有一定區別。

二、臨床特征

潛伏期長是本病特征之一，皮膚癥狀一般于服用致敏藥物后2～6周（平均3周）出現。患者皮疹出現數天前，常出現瘙癢和發熱的前驅癥狀，體溫可波動在38～40℃，持續數周。早期皮損多為泛發的麻疹樣斑疹或斑丘疹，也可為濕疹樣或蕁麻疹樣，少數可出現無菌性膿皰和紫癜等損害［23］，嚴重者可出現類似剝脫性皮炎、Stevens?Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死 松 解 癥（TEN）等 皮損［1?3，5?7，24?25］。此外，約 25%的患者可出現面部、眼瞼和/或手部水腫，這些體征對本病的早期診斷具有一定意義。與普通型藥疹不同的是，停止使用致敏藥物后皮疹不會很快消退，可出現再次加重（雙峰）或多次加重（多峰）現象，這可能與藥物交叉反應、藥物誘導的免疫抑制及病毒再激活有關［19?20］。

DIHS可累及多個不同的臟器系統，最常累及淋巴結、血液系統和肝臟。淋巴結受累可見于75%的患者，表現為局部或泛發性淋巴結腫大。血液系統受累主要表現為白細胞、嗜酸性粒細胞數目和比例升高。內臟損害多遲于皮膚損害，也有部分患者發生在皮損之前。肝臟是最常受累的器官（發生率75%～94%），表現為肝腫大，丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）和堿性磷酸酶（ALP）升高，可伴脾腫大。12%～40%的患者可出現不同程度腎損害，表現為血尿和蛋白尿，甚至出現間質性腎炎并進展為腎功能衰竭。1/3的患者可見肺臟損害，表現為肺功能降低、急性間質性肺炎、胸膜炎、胸腔積液、肋膜炎甚至急性呼吸窘迫綜合征。4%～27%的患者可出現心臟損害，出現胸痛、呼吸困難、心悸和血壓下降，血肌酸酐和肌鈣蛋白升高，超聲心動圖示射血分數降低，心電圖示ST段和T波改變。神經受累可出現腦脊髓膜炎、腦炎，表現為頭痛、昏迷、運動功能障礙［1，3，5，21，24，26］。

三、實驗室檢查

多數患者可出現外周血白細胞增多，部分患者早期出現白細胞或淋巴細胞減少。大部分患者可出現外周血嗜酸性粒細胞計數和比例升高，但部分患者嗜酸性粒細胞的改變在早期并不顯著，可在發病后1～2周才出現［3］。70%的患者ALT升高，少部分γ谷氨酰轉肽酶、總膽紅素和ALP升高，外周血非典型淋巴細胞比例增加。外周血出現非典型淋巴細胞對疾病診斷有一定價值。皮損組織病理常顯示真皮淺層血管周圍炎，可出現一定數目的嗜酸性粒細胞和非典型淋巴細胞［27］。受累淋巴結的組織學改變可表現為良性淋巴樣增生或假性淋巴瘤樣組織學模式。

在疾病早期，患者外周血CD4+或CD8+T細胞可增加。血清IgG、IgA和IgM則顯著下降，撤藥后1～2周最明顯，隨后水平逐漸恢復。這種現象在SJS/TEN和急性泛發性發疹性膿皰病一般很少出現，在鑒別診斷上有一定參考價值［3，25?26，28］。

四、診斷和鑒別診斷

1.診斷：臨床上遇到患者服藥后出現發熱、面頸部和/或手足部特征性水腫性紅斑、淋巴結腫大、內臟器官受累和嗜酸性粒細胞升高時，應高度懷疑DIHS。應進行病史采集、全面體檢和必要的實驗室檢查，包括服藥種類、皮疹出現時間和演變特點、內臟受累的實驗室指標等，并積極排除其他潛在的嚴重疾病，包括感染、腫瘤、自身免疫性疾病等。

由于DIHS的多器官受累特性、臨床皮疹多樣性和潛在致死性，診斷有一定難度，主要表現為疾病早期皮疹不具備特異性，嗜酸性粒細胞可能無明顯升高，難與普通發疹型藥疹鑒別，皮疹多少與內臟損害程度不一致，目前尚缺乏統一的診斷標準［3，6，9，26］。

2.診斷標準：目前尚無統一的DIHS診斷標準，歐洲和日本的診斷標準在臨床上應用較廣泛［3，28］。歐洲重癥藥疹研究組常用的診斷標準基于癥狀和實驗室結果的分類評分系統，評定患者是排除、可疑、可能或確診DIHS。評估指標包括①發熱；②淋巴結腫大；③嗜酸性粒細胞計數高于0.7×109/L，或白細胞計數低于4×109/L時嗜酸性粒細胞高于10%或絕對計數升高；④出現非典型淋巴細胞；⑤皮疹累積超過體表面積50%；⑥皮膚組織病理提示DIHS；⑦器官受累；⑧皮膚恢復期超過15 d等［26，28］。日本診斷標準包括：①從藥物開始使用至出現斑丘疹超過3周；②停止使用致敏藥物后臨床癥狀依然持續；③發熱（體溫＞38℃）；④肝功能異常（ALT＞100 U/L）或其他臟器損害；⑤白細胞升高（＞11×109/L）、非典型淋巴細胞（＞5%）、嗜酸性粒細胞計數＞1.5×109/L，至少1項；⑥淋巴結增大；⑦HHV6再激活。符合前5項為非典型DIHS，所有都符合為典型 DIHS［1，3，28?29］。

鑒于DIHS臨床表現的多樣性和復雜性，根據中國人群的臨床特征和國內外診斷現狀［5，12，16?17，25，30］，本共識制訂組專家建議，如果患者出現以下臨床表現或實驗室指標異常，應考慮DIHS的可能，①遲發性皮疹：從服藥到皮疹出現時間大于3周；②淋巴結腫大：≥2個部位的淋巴結腫大；③發熱：體溫＞38℃；④內臟損害：ALT為正常值2倍以上、間質性腎炎、間質性肺炎或心肌炎；⑤血液學異常：白細胞升高或降低，嗜酸性粒細胞≥1.5×109/L或不典型淋巴細胞＞5%；⑥復發病程：盡管停用誘發藥物并給予治療，疾病仍出現病情復發或加重。符合前5條可確診DIHS。

3.鑒別診斷：臨床上主要與病毒感染相關疾病（如傳染性單核細胞增多癥、麻疹、川崎病）、其他類型藥疹（剝脫性皮炎、SJS/TEN、急性泛發性發疹性膿皰型藥疹等）［31］和淋巴瘤相關疾病（如血管免疫母細胞淋巴結病、淋巴瘤性紅皮病、藥物性假性淋巴瘤）等相鑒別。在出現系統癥狀前，DIHS的皮疹通常很難與普通藥疹相鑒別［1，3?4，9，29］。

五、治療

1.一般治療：早期診斷和停用致敏藥物對改善患者的預后至關重要。應根據患者病史、服用藥物的理化特性、潛伏期以及既往報道來判斷藥物與本病的相關性。對癥治療包括降溫、外用糖皮質激素軟膏減輕皮膚癥狀。急性期應避免經驗性使用抗生素或非甾體抗炎藥，因為藥物間交叉反應可能加重臨床癥狀或使其復雜化［2，6，29，31?32］。

2.糖皮質激素治療：近年來更多的研究支持早期使用中等劑量糖皮質激素可顯著改善臨床癥狀。可口服 1.0 mg·kg?1·d?1（兒童 1.5 mg·kg?1·d?1）潑尼松或同等劑量其他糖皮質激素，癥狀無改善或出現加重，可考慮靜脈給予0.5～1.0 g/d（兒童20 mg·kg?1·d?1）甲潑尼龍沖擊治療3 d。臨床和實驗室指標穩定后開始逐漸減量，療程需適當延長至數周甚至數月以減少疾病的反復。需要注意的是，少部分患者使用糖皮質激素后可能會導致病毒（HHV6或巨細胞病毒）的再激活進而加重病情［2，6，29，31?32］。

3.免疫球蛋白沖擊療法：不宜采用糖皮質激素沖擊療法以及糖皮質激素沖擊治療無效的重癥DIHS患者，可考慮使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG），一般用量為 0.2～0.4 g·kg?1·d?1，3 d后如果效果不明顯，劑量可增至0.6～0.8 g·kg?1·d?1。聯用糖皮質激素優于單用免疫球蛋白大劑量沖擊療法［29，31，33?34］。

4.免疫抑制劑治療：免疫抑制劑如環磷酰胺、環孢素和單克隆抗體（如腫瘤壞死因子α拮抗劑［35］）也有作為替代治療的報道。需注意的是，有報道在使用糖皮質激素的同時應用免疫抑制劑環磷酰胺會使病情加重，故在應用大劑量糖皮質激素時要慎重考慮免疫抑制劑的應用［10，29，31?32］。

5.抗病毒治療：抗病毒治療的價值存在爭議。有學者認為并非所有DIHS都伴有病毒的再激活。但對伴有腦脊髓膜炎的DIHS患者抗病毒治療非常重要。有研究顯示，DIHS患者使用更昔洛韋抗皰疹病毒治療可阻止或減少HHV6再激活。部分學者認為聯合抗病毒治療可預防免疫重建綜合征［1，29，31］。

6.建議的治療流程：DIHS的臨床變異較大，治療應注意個體化原則，治療方案應根據內臟器官受累的嚴重程度選擇。首先應停用致敏藥物，輕中癥患者可給予外用糖皮質激素、支持治療和必要的系統治療；情況嚴重時（轉氨酶大于5倍正常值、腎臟受累、肺炎、嗜血現象和心臟受累）可給予相當于1 mg·kg?1·d?1糖皮質激素；若出現危及生命的現象如伴有骨髓衰竭的嗜血細胞綜合征、腦炎、重癥肝炎、腎功能衰竭和呼吸功能衰竭等，可給予糖皮質激素和IVIG聯用，并邀請多學科專家會診。如果證實重癥患者有相關病毒的再激活，可在糖皮質激素和IVIG治療的基礎上聯合抗病毒藥物（如更昔洛韋）。

六、預后

多數DIHS患者停止致敏藥物后可完全康復。但臨床病程和預后在個體間存在較大差異，有些患者迅速恢復且不出現長期并發癥，而有些患者可出現終生的系統損害。皮膚方面的主要后遺癥是慢性剝脫性皮炎，也可出現色素改變和瘢痕。10%的患者在數月到數年后出現自身免疫性疾病，包括1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、硬皮病樣移植物抗宿主病樣皮損、紅斑狼瘡和白癜風等，稱為免疫重建綜合征。DIHS可危及生命，主要死因為肝細胞壞死［20?21，25，29，31，36］。

聲明本共識不存在利益沖突

參加共識起草專家名單（按姓氏筆畫排名）王剛（第四軍醫大學西京皮膚醫院）、方紅（浙江大學醫學院附屬第一醫院）、李若瑜（北京大學第一醫院）、李恒進（解放軍總醫院）、李鐵男（沈陽市第七人民醫院）、李鄰峰（首都醫科大學附屬北京友誼醫院）、宋志強（陸軍軍醫大學西南醫院）、楊斌（廣東省皮膚病醫院）、陸前進（中南大學湘雅二醫院）、郝飛（陸軍軍醫大學西南醫院）、姚煦（中國醫學科學院皮膚病醫院）、晉紅中（中國醫學科學院北京協和醫院）、顧恒（中國醫學科學院皮膚病醫院）、徐金華（復旦大學附屬華山醫院）、謝志強（北京大學第三醫院）、程波（福建醫科大學第一附屬醫院）

執筆者宋志強、郝飛