先天性色素痣惡變三例

耿怡 宋昊 徐秀蓮 孫建方

210042南京，中國醫學科學院 北京協和醫學院 皮膚病研究所病理科

例1男，46歲，自幼左額部有一綠豆大小黑色丘疹，隨年齡增長緩慢增大。近6個月來，皮損無明顯誘因迅速增大，伴瘙癢，皮損周邊出現數個黑色斑丘疹。患者自發病以來無發熱、乏力等不適，體重無明顯減輕，否認其他內科疾病，家族中無類似疾病史。體檢：各系統檢查未見明顯異常。全身淺表淋巴結均未觸及腫大。皮膚科檢查：左額部見1 cm×1 cm黑褐色浸潤性斑塊，界清，質硬，邊緣不規則，表面色素分布不均勻，無破潰、滲出。周邊散在數個0.3 cm×0.3 cm大小的黑色斑丘疹及不規則活檢術后瘢痕（圖1）。黑色斑塊組織病理檢查：表皮萎縮變薄，角質層內見黑素顆粒，表皮真皮交界處見大小不等、分布不均的黑素細胞巢，細胞內含有色素，部分細胞有異形改變，可見黑素細胞向表皮上部擴散；真皮內見黑素細胞增生，呈片狀或巢狀生長，細胞異形明顯，未見成熟現象，皮損底部見多數核分裂象（圖2）。周圍斑丘疹組織病理：表皮萎縮變薄，未見交界活性，真皮上部見黑素細胞增生，呈巢分布，細胞有異形改變，未見成熟現象。PET?CT檢查未見明顯轉移灶。診斷：先天性色素痣惡變。治療：明確診斷后皮損予以擴大2 cm切除。1年后患者背部出現一黃豆大小膚色結節，組織病理證實為轉移性黑素瘤，其后手術切除，并予以干擾素治療，目前隨訪中。

例2男，52歲，左側顳部黑色斑片自出生即有，緩慢增大，近1年皮損無明顯誘因迅速增大伴瘙癢，皮損表面色澤鮮亮，其周圍出現數個黑色斑丘疹。否認內科疾病，無相似疾病家族史。體檢：系統檢查未見明顯異常。全身淺表淋巴結未觸及腫大。皮膚科檢查：左顳部略呈條索狀黑色斑塊，約3 cm×1 cm，界清，表面光滑，色素大致均一，色澤鮮亮，邊界不規則，周圍散在數個米粒大小黑褐色斑丘疹，中央伴有活檢術后切口（圖3）。黑色斑塊組織病理：表皮真皮交界處見大小不等、分布不均的黑素細胞巢，部分細胞有異形改變，可見黑素細胞向表皮上部擴散；真皮內見不典型黑素細胞呈片狀或巢狀生長，未見成熟現象。周圍斑丘疹組織病理：真皮上部見黑素細胞增生，呈巢分布，細胞異形性明顯，未見成熟現象。PET?CT未見明顯轉移灶。診斷：先天性色素痣惡變。治療：皮損擴大2 cm切除，目前隨訪中。

例3女，53歲，出生時右耳前即有一黑色結節，近6個月皮損無明顯誘因突然增大，皮損一側由黑色變為膚色，無明顯自覺癥狀。患者無發熱、乏力等不適。既往無遺傳病史，家族中無類似疾病史。體檢：系統檢查未見明顯異常。全身淺表淋巴結未觸及腫大。皮膚科檢查：右耳前1 cm×1 cm大小半球形結節，隆起于表面，質地略硬。皮疹一側呈黑褐色，色素均一，另一側呈膚色，表面光滑，未見破潰（圖4）。皮損組織病理檢查：切片左側可見典型皮內痣改變，淺層痣細胞呈巢分布，具有成熟現象。真皮深部痣細胞在皮脂腺及血管周圍呈條片狀緊密排列。切片右側可見表皮不規則增生，表皮全層可見多數大小不一、形狀不規則的瘤細胞巢，細胞呈上皮樣，部分細胞含有色素，細胞有異形改變，部分細胞巢相互融合。真皮內見噬黑素細胞及大量炎癥細胞浸潤（圖5）。免疫組化示：切片左側皮內痣處HMB45（-）、Melan?A（＋）、S100蛋白（＋）、P16蛋白（＋）、Ki?67（-）；切片右側惡變區域HMB45（＋）、Melan?A（＋）、S100蛋白（＋）、P16蛋白（-）、Ki?67約50%陽性。PET?CT檢查未見明顯轉移灶。診斷：先天性色素痣惡變。治療：皮損擴大2 cm切除，目前隨訪中。

討論 先天性色素痣是一種較為常見的疾病，出生時即有。臨床上，依據皮損的最大直徑將其分為小型（直徑＜1.5 cm）、中型（直徑1.5～20 cm）、大型（直徑20～40 cm）和巨大型（＞40 cm）。目前認為，大型、巨大型先天性色素痣惡變率較高［1］。先天性色素痣惡變的病因尚不清。有研究顯示，NRAS基因突變存在于95%的大型、巨大型先天性色素痣患者，而其在小、中型先天性色素痣患者中占比較少［2］。結合大型、巨大型先天性色素痣惡變率較高，以往散在先天性色素痣惡變病例中存在NRAS基因突變，提示存在異常突變信號的PI3K/AKT通路可能在先天性色素痣惡變過程中起到重要作用。

圖1 例1額部黑褐色浸潤性斑塊，周邊散在數個黑色斑丘疹及術后瘢痕

圖2 例1黑色斑塊組織病理 角質層內見黑素顆粒，表皮真皮交界處見大小不等、分布不均的黑素細胞巢，細胞內含有色素，部分細胞有異形改變，黑素細胞向表皮上部擴散（HE×100）

圖3 例2左顳部條索狀黑色斑塊，色澤鮮亮，周圍散在數個米粒大小的黑褐色丘疹，中央可見手術切口

圖4 例3右耳前見半球形結節，皮疹一側呈黑褐色，另一側呈膚色

圖5 例3皮損組織病理 表皮全層多數大小不一的瘤細胞巢，部分相互融合，瘤細胞呈上皮樣，部分細胞含有色素，伴有異形改變；真皮內見噬黑素細胞及大量炎癥細胞浸潤（HE×40）

小、中型先天性色素痣皮損在惡變前，初起可類似于普通后天性痣，呈橢圓形或圓形，較為規則，微隆起的黃褐色至黑色不等的皮損，多數伴有多毛。隨著年齡增長，皮損逐漸隆起，有光澤，顏色加深，表面可呈乳頭狀、疣狀等。當皮損出現生長迅速、邊界不清、結節狀增生、表面潰瘍或出血、顏色發生變化（色素不均一）、周圍出現衛星結節，伴瘙癢、疼痛、麻木等情況時，需注意是否惡變。小、中型先天性色素痣惡變的組織病理表現為［3］：在先天性色素痣的背景中可看到類似于淺表擴散型黑素瘤或結節型黑素瘤的浸潤模式。腫瘤多起源于表皮，表皮內上皮樣細胞增生，呈Paget樣播散，有結構及細胞異形性。當病變突破表皮時，真皮內亦有異形黑素細胞浸潤，核大小不等，核仁顯著，色素沉著多少不一，病理性核分裂象常見。亦可見炎癥細胞浸潤與腫瘤性壞死。瘤細胞邊界與周邊先天性痣存在截然分界，無逐漸過渡成熟現象。大型、巨大型先天性色素痣多累及真皮深部甚至皮下組織，導致病變在形成皮下結節或潰瘍前難以被發現。免疫組化檢查對判斷是否黑素細胞來源及鑒別良惡性黑素細胞腫瘤均有重要意義，常用的抗體有Melan?A、S100、HMB?45、P16和Ki?67。本文3例患者中2例屬小型先天性色素痣，1例為中型先天性色素痣，發病年齡均在40歲以后，皮損皆位于頭面部，惡變表現為皮損迅速增大，1例皮損單側色素減退，2例出現衛星灶，2例伴有瘙癢，組織病理符合先天性色素痣惡變特點。例1和例2病程中曾擬診為先天性色素痣，切除部分皮損行組織病理檢查后明確為惡性黑素瘤。本病還應與先天性痣伴增生性結節、Spitz痣等鑒別。

先天性色素痣惡變后預后較差，通常進展迅速，短期內即有遠處轉移。因此，對于先天性色素痣惡變，應以預防為主。以往多主張青春期前后盡量切除小型、中型的先天性色素痣，但目前提倡應結合個體需求，皮損無明顯變化時可密切隨訪［4］。