未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)的形態(tài)學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

易仁輝　楊少春

1)贛南醫(yī)學(xué)院，江西 贛州 341000　2)贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，江西 贛州 341000

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(intracranial aneurysm，IA)多見于顱底動(dòng)脈環(huán)分叉處，IA在普通人群中的發(fā)病率高達(dá)3.6%～6%[1]。小部分IA在形成后短時(shí)間內(nèi)就破裂出血，而大部分在形成后經(jīng)過一些愈合過程，早期可以不破裂，能無癥狀的穩(wěn)定存在[2]。但當(dāng)它發(fā)生破裂出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)，結(jié)果往往是災(zāi)難性的。蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)可由IA破裂引起，在普通人群中的發(fā)生率約1/10 000[3]，僅在美國就相當(dāng)于每年約30 000例新發(fā)病例。這些患者在送到醫(yī)院就醫(yī)前12%死亡，40%的住院病人在1個(gè)月內(nèi)死亡，幸存的患者中也有超過1/3的人留下不可逆性的神經(jīng)功能障礙。

1　顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂機(jī)制的研究進(jìn)展

關(guān)于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的遺傳敏感性、易患危險(xiǎn)因素、形態(tài)學(xué)、動(dòng)脈瘤進(jìn)展及破裂的分子機(jī)制、血流動(dòng)力學(xué)特性，以及未破顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的治療策略等關(guān)鍵問題，目前存在不同見解。近幾年的研究認(rèn)為，IA 發(fā)生的一個(gè)重要機(jī)制是由血管壁炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起的，該級(jí)聯(lián)反應(yīng)由血流動(dòng)力學(xué)因素誘導(dǎo)產(chǎn)生，可導(dǎo)致部分血管壁薄弱[4]。ONISHI等[5]通過對(duì)理想狀態(tài)下建立的IA模型或經(jīng)血管成像技術(shù)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行精確的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析，證實(shí)了IA 常發(fā)位置的血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)力異常(高壓力和壁面切應(yīng)力)。這些常發(fā)位置出現(xiàn)的血管重塑和異常應(yīng)力相關(guān)。

血管內(nèi)皮層是維持血管健康的關(guān)鍵。內(nèi)皮層上的內(nèi)皮細(xì)胞是血管腔的第一層結(jié)構(gòu)。第二層是血管平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮可以對(duì)復(fù)雜應(yīng)力及血流進(jìn)行傳感，對(duì)循環(huán)要素進(jìn)行監(jiān)測(cè)，從而保證正常的血流并保護(hù)血管抵抗損害。內(nèi)皮細(xì)胞正常功能維持的一個(gè)重要因素是需要在循環(huán)中保持正常的血流壓力和應(yīng)力。血流壓力和應(yīng)力的改變可以激活內(nèi)皮細(xì)胞的多種信號(hào)通路，如促炎分子及促增生分子等[3]，具體可表現(xiàn)為一系列細(xì)胞及細(xì)胞因子的表達(dá)異常，如巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、核因子-κB、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、嗜堿粒細(xì)胞等[6]。其中，很多研究認(rèn)為NF-κB 起多種關(guān)鍵性作用。

血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)力異常及炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)最終誘導(dǎo)血管內(nèi)皮層細(xì)胞的凋亡，該機(jī)制在IA的發(fā)生過程中起重要作用[7]。最近研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞[8]，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP) 是最有效抑制MMP 的分子。通過對(duì)IA 模型進(jìn)行研究，證實(shí)了在動(dòng)脈瘤壁二者均有表達(dá)，誘導(dǎo)TIMP 可抑制MMP 的作用。血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的異常可引起TIMP及MMP的表達(dá)失衡，MMP 的過表達(dá)可導(dǎo)致上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IEL) 和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解，而ECM 蛋白的降解和IA的破裂風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[9]。一氧化氮(NO )可通過高表達(dá)細(xì)胞死亡受體并活化Caspase-3引起平滑肌細(xì)胞凋亡。而p53 基因的活化，可誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶出現(xiàn)抑制而引起血管內(nèi)皮層細(xì)胞的凋亡[10]。

國際多學(xué)科專家組意見共識(shí)[3]認(rèn)為，未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(unruptured intracranial aneurysms，UIA)相關(guān)的破裂高危因素有：UIA 或SAH 家族史、既往有無因其他動(dòng)脈瘤致SAH、吸煙、患者年齡、有無合并其他疾病等。在一些研究中，巨大動(dòng)脈瘤、后循環(huán)動(dòng)脈瘤、多發(fā)動(dòng)脈瘤、蛛網(wǎng)膜下隙出血病史、高血壓、女性和飲酒也分別證實(shí)為動(dòng)脈瘤破裂危險(xiǎn)因素。然而，結(jié)合各種危險(xiǎn)因素來評(píng)估IA破裂風(fēng)險(xiǎn)非常復(fù)雜，容易引起臨床決策的混亂。

2　UIA破裂的形態(tài)學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展

隨著神經(jīng)血管影像技術(shù)(CTA、MRA和DSA等技術(shù))的不斷發(fā)展和應(yīng)用，IA的檢出率逐年提高。盡管僅有部分IA發(fā)生破裂，但破裂出血造成的嚴(yán)重后果極大的影響著患者的預(yù)后。因此，如何篩查出這部分IA，進(jìn)而開展及時(shí)有效的個(gè)體化干預(yù)治療是最為合理的IA管理策略。國外一項(xiàng)平均隨訪時(shí)間21 a的觀察研究中，通過對(duì)3 064 人年的UIA長期隨訪發(fā)現(xiàn)，平均每年發(fā)生的UIA破裂率為1.1%[11]。

2.1形態(tài)學(xué)研究

2.1.1部位和大小：大多數(shù)IA位于前循環(huán)的，常見的位置分別是前交通動(dòng)脈瘤(ACOA)，后交通動(dòng)脈瘤(PCOA)、大腦中動(dòng)脈瘤(MCA)和頸內(nèi)動(dòng)脈瘤(ICA)，位于后循環(huán)的IA僅占10%～20%[12]。目前，雖然對(duì)IA形成、發(fā)展及破裂的研究較多，關(guān)于形態(tài)學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)評(píng)估IA破裂風(fēng)險(xiǎn)的研究已有報(bào)道[3]。此類研究采用的動(dòng)脈瘤模型通常來源于各個(gè)部位，但是不同部位動(dòng)脈瘤的保護(hù)因素有所不同，它們的危險(xiǎn)因素也可能不同，如床突旁動(dòng)脈瘤因受其周圍骨質(zhì)的保護(hù)而較少發(fā)生破裂。忽略這些混雜因素可能對(duì)血流動(dòng)力學(xué)分析的結(jié)果會(huì)產(chǎn)生較大偏移。

以往研究認(rèn)為，UIA 破裂最主要的危險(xiǎn)因素是動(dòng)脈瘤的大小，并作為治療決策的依據(jù)。一項(xiàng)國際多中心的隨機(jī)前瞻性研究(ISUIA)認(rèn)為[13]，IA的大小和位置可能是決定動(dòng)脈瘤是否會(huì)破裂的兩個(gè)最大的風(fēng)險(xiǎn)因素，它將位于前循環(huán)無癥狀的小動(dòng)脈瘤(直徑<7 mm)作為一個(gè)低風(fēng)險(xiǎn)因素，推薦當(dāng)IA直徑超過7 mm進(jìn)行治療干預(yù)，而對(duì)于≤7 mm的UIA，不建議任何干預(yù)措施。2013 年歐洲動(dòng)脈瘤性SAH 指南[14]認(rèn)為：對(duì)于年齡≤50～60 歲，有臨床癥狀，并且動(dòng)脈瘤直徑≥ 7 mm 的患者，建議手術(shù)干預(yù)；但是對(duì)于>60歲、無癥狀、動(dòng)脈瘤直徑<7 mm的患者，沒有給予任何指導(dǎo)建議。ISHIBASHI[15]等通過對(duì)平均隨訪905.3 d的419 例患者(共529 個(gè)UIA)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，<5 mm、5～10 mm、10～25 mm 和>25 mm的IA年破裂風(fēng)險(xiǎn)率分別為0.8%、1.2%、7.1%和43.1%。然而，MASLEHATY等[16]分析了135 例動(dòng)脈瘤性SAH，發(fā)現(xiàn)85.9%破裂動(dòng)脈瘤直徑<10 mm (平均6.2 mm)。國內(nèi)李元輝等[17]對(duì)180例單發(fā)顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤研究報(bào)道≤ 5 mm 者占所有破裂動(dòng)脈瘤的59%。這些研究顯示ACA或ACOM破裂出血的比例較未出血要多，而MCA不破裂的較破裂的比例高。由于ACOM和ACA末梢段的直徑通常小于ICA和MCA，有研究顯示[18]ACOM和ACA末梢動(dòng)脈瘤破裂出血傾向增加。根據(jù)Laplace定律，小動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤由于自身血管壁更薄，更可能在較小的時(shí)候就破裂。

2.1.2形態(tài)：IA的SR值(size ratio，SR) 是瘤體長度與載瘤動(dòng)脈管徑之間的比值。DHAR 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，77%破裂IA的SR>2，而83% 的UIA的SR≤2。AR 值(aspect ratio，AR)是瘤高與頸寬的比值。有研究顯示，其與動(dòng)脈瘤體內(nèi)部血流狀態(tài)存在相關(guān)性。AR>1.6 時(shí)，IA破裂風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[20]。此外，由動(dòng)脈瘤和載瘤動(dòng)脈的的軸之間的夾角與破裂出血[21]有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，5 mm和9 mm之間的不規(guī)則多囊顱內(nèi)動(dòng)脈瘤常出現(xiàn)破裂出血，對(duì)于非圓形形狀(橢圓形，長圓形和多個(gè)動(dòng)脈瘤囊)也被發(fā)現(xiàn)與破裂[22]有關(guān)。在另一項(xiàng)研究中，動(dòng)脈瘤的形狀和特征預(yù)測(cè)動(dòng)脈分叉部動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)約有86%的準(zhǔn)確率，動(dòng)脈側(cè)壁動(dòng)脈瘤的準(zhǔn)確率約71%；單變量和多變量統(tǒng)計(jì)分析表明，基于大腦中動(dòng)脈瘤的瘤囊和一小部分載瘤動(dòng)脈 Zernike不變量計(jì)算動(dòng)脈瘤破裂的預(yù)測(cè)優(yōu)于其他幾何描述符如大小、頸部、深度、表面積、體積，高寬比[3]。

2.2血流動(dòng)力學(xué)研究血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)異常被認(rèn)為是動(dòng)脈瘤進(jìn)展、破裂的重要因素，如血流速度、血管壁面最大壓力、動(dòng)脈瘤瘤內(nèi)血流方式、血管的壁面切應(yīng)力(wall shear stress，WSS)、切應(yīng)力的震蕩指數(shù)(oscillatory shear index，OSI)、低壁面切應(yīng)力的面積百分比(low wall shear stress area，LSA)等。CEBRAL[23]等研究發(fā)現(xiàn)，高WSS 促進(jìn)IA 破裂，然而，同時(shí)進(jìn)行的流體動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，最常發(fā)生破裂的IA 尖端或小阜上的WSS 較低。一些學(xué)者認(rèn)為，低WSS 意味著該區(qū)域血流速度慢，給血栓形成提供條件，可繼發(fā)誘導(dǎo)管壁促炎性反應(yīng)引起的動(dòng)脈粥樣硬化促進(jìn)IA進(jìn)展和破裂；而部分學(xué)者認(rèn)為，高WSS 可誘導(dǎo)動(dòng)脈管壁MMP基因表達(dá)并聚集，促進(jìn)壁細(xì)胞凋亡，使中膜變薄，觸發(fā)IA 進(jìn)展和破裂。MENG等[24]研究認(rèn)為，高OSI和低WSS可能與粥樣硬化性動(dòng)脈瘤的破裂相關(guān)，而高WSS與正壁剪應(yīng)力梯度引發(fā)的壁炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的途徑，可能與小或次要的IA破裂有關(guān)。ZHANG等[25]通過對(duì)173例PCOA進(jìn)行研究認(rèn)為，低WSS是其獨(dú)立的破裂風(fēng)險(xiǎn)因素。高WSS能促進(jìn)IA形成已經(jīng)明確的，但WSS低或高在IA進(jìn)展、破裂中的作用尚不明確。

3　展望

目前，各國學(xué)者對(duì)IA破裂的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行著持續(xù)的研究，并取得了長足的進(jìn)步，但仍存在爭(zhēng)議。假設(shè)對(duì)顱內(nèi)UIA破裂先兆進(jìn)行標(biāo)記或者對(duì)空間危險(xiǎn)閾值進(jìn)行觀察和監(jiān)控，篩選具有高危破裂風(fēng)險(xiǎn)因素的UIA患者，從而能在IA出現(xiàn)破裂之前進(jìn)行預(yù)警，以便針對(duì)性的進(jìn)行安全有效的個(gè)體化治療，將是降低患者殘死率、明顯改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。IA形態(tài)學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)異常引起系列反應(yīng)的具體機(jī)制尚不清楚。我們相信，隨著研究技術(shù)和方法的不斷成熟，終將揭示這一謎團(tuán)。

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