不同劑量枸櫞酸咖啡因對早產兒呼吸暫停的治療效果比較

郭 艷，閆玉潔，辛 麗，陳 晶，曹珊珊，張俊玲

(華北理工大學研究生學院，河北 唐山 063000)

由于早產兒相對于健康新生兒而言，各個系統及功能發育尚不完善，更容易發生早產兒呼吸暫停( apnea of prematurity，AOP)，沒有明確的發病原因，但與胎齡和出生體重關系密切。頻繁的呼吸暫停對早產兒的神經系統造成不可逆的傷害，且嚴重影響早產兒的預后。對于早產兒發生呼吸暫停，如果不給予及時有效的干預及治療，患兒會出現腦缺血、腦出血等嚴重并發癥，甚至死亡，所以針對早產兒呼吸暫停選取一種合適藥物及合理劑量的用藥至關重要。在治療呼吸暫停的各種興奮呼吸中樞的藥物中，甲基黃嘌呤類藥物最為常見。大量研究顯示，枸櫞酸咖啡因可降低AOP早產兒呼吸暫停的發生頻率，且減少正壓通氣及氧療時間，并能明顯減少早產兒其他一些并發癥的發生[1]，枸櫞酸咖啡因作為一種新的黃嘌呤藥物，治療早產兒呼吸暫停的效果已經得到了一致認可，但其應用劑量尚未標準化。一般建議20 mg/kg可用于第一次，靜脈滴注20 min，12 h后1次/d，給予維持量5 mg/kg，持續5～7 d。但Scanlon等研究顯示，枸櫞酸咖啡因50 mg/kg負荷量對8 h內減少呼吸暫停發作更有效[2]。更有人提出，提高枸櫞酸咖啡因的首劑量(最高可至50 mg/kg)可獲得的短期療效比低首劑量明顯[3]。但是，Mohammed等報道，對于呼吸暫停的早產兒，使用高劑量枸櫞酸咖啡因比低劑量更容易于發生心動過速、喂養不耐受等不良反應[4]。大量國內外資料顯示，枸櫞酸咖啡因治療劑量的安全范圍較大，較高的劑量雖可明顯降低呼吸暫停發生率，但隨著其治療劑量的增加，一些不良反應的發生幾率也可能隨之增加。為探究枸櫞酸咖啡因的正常用藥范圍內的較佳劑量，本研究比較兩種劑量的咖啡因負荷量與維持量治療早產兒呼吸暫停的效果及不良反應以探究對本病獲得更好療效同時減少不良反應發生的理想用藥量。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年4月～2017年4月本院新生兒重癥監護病房收治胎齡27～36+6周，體重在900～2 500 g的90例診斷有原發性呼吸暫停的早產兒并隨機分為對照組與觀察組，采用低劑量咖啡因治療(即對照組)共45例；采用高劑量枸櫞酸咖啡因治療(即觀察組)共45 例。兩組早產兒的一般情況見表1。對照組：男25例，女20例，胎齡27～32+6 周32例，33～36+6周 13例，出生體重<1 000 g 4例，1 000～1 500 g 23例，1 500～2 500 g 18例。觀察組：男26例，女19例，胎齡27～32+6周30例，33～36+6周15例，出生體重<1 000 g 5例，1 000～1 500 g 25例，1 500～2 500 g 15例；兩組胎齡、出生體重、1 min及5 min Apgar評分、性別相比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

組別胎齡(周)出生體重(g)1minApgar5minApgar對照組30 82±2 2791488 49±363 3525 98±0 6907 87±0 588觀察組30 91±2 2651464 71±385 8956 02±0 7237 89±0 647t值0 186-0 3010 2980 170P值0 8530 7640 7660 865

注：兩組間一般情況比較，P>0.05

1.2 數據收集

1.2.1納入標準:符合原發性呼吸暫停的診斷標準[3]：停止呼吸>20 s，伴有心率下降<100次/min或青紫、血氧飽和度降低和肌張力下降。 胎齡27～36+6周，體重在900～2 500 g。本院出生，且生后10 h內入住本院NICU。

1.2.2排除標準：有其他嚴重先天性疾病，影響呼吸系統功能，包括多器官損害、心臟發育不良、嚴重畸形、重癥感染、心源性肺水腫等病例。 中途死亡或放棄治療。

1.3研究方法：兩組患兒均放置在新生兒專用暖箱，給予心電監測、早產兒常規監護，包括溫度、濕度、適當的氧療、一般生命體征監測、合理喂養等。并由我科專業新生兒護士專門觀察和記錄。當患兒有呼吸困難或呼吸暫停時，可給予適當物理刺激以促進呼吸恢復，如彈足底等刺激、及時吸氧，視情況應用枸櫞酸咖啡因治療。應用高劑量枸櫞酸咖啡因治療組，首次給予負荷量30 mg/kg，20 min內靜脈滴注，12 h后給予維持量10 mg/kg，1次/d，靜脈注射，1次/d靜脈注射，療程5～7 d，無呼吸暫停，則停藥；應用低劑量枸櫞酸咖啡因治療組，首次負荷量20 mg/kg，20 min內靜脈滴注12 h后給予維持量5 mg/kg，1次/d靜脈注射，療程5～7 d，無呼吸暫停，則停藥。如果在治療過程中應用咖啡因難以控制呼吸暫停的發生，則采用鼻塞CPAP(持勇氣續氣道正壓)或插管給予呼吸機支持，不納入研究。

1.4療效判定標準：顯效：用24 h內有效控制呼吸暫停的發生，呼吸節律規整，心率、經皮血氧飽和度等恢復正常；有效：用藥48 h內呼吸暫停明顯緩解(<3次/d)，心率、呼吸好轉；無效：用藥48 h后仍發生呼吸暫停，且心率、呼吸等未見好轉。

2 結果

兩組呼吸暫停發作、療效、不良反應比較：見表2～4。

組別呼吸暫停總次數發作持續時間(s)疾病治愈時間(h)對照組5 82±2 32938 51±9 85542 36±17 793觀察組3 89±1 52627 98±5 34132 67±13 566t值-4 659-6 304-2 905P值0 0000 0000 005

表3兩組患兒治療療效的對比[例(%)]

組別例數顯效有效無效總有效對照組4512(26 6)19(42 2)14(31 1)33(68 9)觀察組4515(33 3)24(53 3)6(13 3)39(86 7)χ2值4 114P值0 043

表4兩組患兒不良反應的對比[例(%)]

組別例數心動過速喂養不耐受煩躁不安電解質紊亂對照組453(6 7)1(2 2)1(2 2)2(4 4)觀察組4510(22 2)3(6 7)4(8 9)1(2 2)χ2值4 4061 0471 9060 345P值0 0360 3060 1670 557

3 討論

呼吸暫停在NICU中早產兒臨床癥狀中很常見，尤其是較小胎齡和較低體重的早產兒，由于其各個系統等自身發育條件欠佳，更易發生。胎齡在30～32周之間的早產兒本病發生率近50%[5]，胎齡34～35周發生率為7%。大多數早產兒 AOP 發作時間可持續到糾正胎齡足月，胎齡<28周早產兒的AOP 甚至會持續到糾正胎齡足月之后[6]。甲基黃和嘌呤類治療AOP的首選，其中枸櫞酸咖啡因是國內外近幾年來NICU常規用來預防和治療早產兒原發性呼吸暫停的常用藥物[7]。雖然氨茶堿最早推薦臨床應用，但由于其安全性欠佳，用藥過程需監測其血藥物濃度，且易發生中毒等，在臨床中已不作為首選。

2013年枸櫞酸咖啡因在國內上市，國際上推薦其為治療AOP和AOP相關癥狀的首選藥物。研究顯示[8]，枸櫞酸咖啡因可降低拔管失敗。由于咖啡因腸內吸收好，相比其他甲基黃嘌呤類藥物而言，由于咖啡因具有吸收好、安全性高，無需檢測血藥濃度等實用又療效顯著等原因，已成為治療AOP的首先考慮用藥，然而，治療早產兒AOP的枸櫞酸咖啡因最佳劑量仍有待確定。枸櫞酸咖啡因的劑量選擇范圍在20～80 mg/kg[9]。美國FDA推薦劑量為開始按每公斤體重20mg給予負荷量，接下來每公斤體重5 mg/次/d的維持量治療AOP[10]。一些國外的研究和報道稱20 mg/kg的大劑量比5 mg/kg的小劑量用藥，可明顯降低拔管失敗率[11]。結果發現大劑量咖啡因可減少胎齡<34周早產兒淺呼吸暫停、心動過緩及紫紺，而未明顯增加不良反應的發生率，但治療效果并非隨著咖啡因用量的增加而更加顯著[12]。有研究顯示，大劑量咖啡因除可明顯控制AOP發作頻率外，并未降低新生兒死亡率及住院時間及一些并發癥的發生率，具體效果有待進一步研究分析。本研究就負荷量30 mg /(kg·d)及維持量10 mg/(kg·d)，1次/d，與小劑量相比較，在治療早產兒呼吸暫停方面進行觀察分析，治療效果顯著，雖然陣發性心動過速發生率有所增加，但經過專業護士的看護及醫生的及時對癥處置，并未對患兒造成顯著影響。本研究初步證實較大劑量咖啡因治療AOP具有顯著療效且具備一定的安全性，具有明確的可行性。

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