多種指標在診斷妊娠合并Graves病中的價值

周曉靜，李衛鵬

(蚌埠醫學院第一附屬醫院核醫學科，安徽 蚌埠 233000)

妊娠合并Graves病(GDP)是妊娠期甲狀腺毒癥常見病因，約占所有患者的85%，毒性結節性甲狀腺腫約占10%[1]。妊娠合并Graves病為TSH受體抗體(TRAb)自主興奮甲狀腺濾泡細胞，引起甲狀腺功能亢進，不能自行緩解，如不及時治療，可導致母嬰嚴重并發癥[2]。因此，早期診斷十分重要。臨床上一般根據既往甲亢病史、浸潤性突眼、脛前黏液水腫、TRAb升高等可診斷，但大部分患者不同時具備上述典型特點，這給臨床診斷帶來一定的困難。

1 資料與方法

1.1一般資料：從2013年2月～2017年2月在我院就診的19～36歲、停經8～12周的妊娠合并甲亢的患者中選取94例。入選標準：正常宮內妊娠；HCG>30 000 U/L TRAb>1.75 IU/L,TSH<0.27 mIU/L,FT4>21.1 pmol/L，FT3>7.1 pmol/L，伴有不同程度甲狀腺毒癥相關的臨床表現(怕熱、多汗、激動、心慌、大便次數增多、手抖)等。其中最終經內科醫生確診為Graves病的為A組(39例)，非Graves病(其他原因引起的甲亢)的為B組(55例)。

1.2方法：所有研究對象均定量測定人微絨毛促性腺激素(HCG)、甲狀腺激素(FT3、FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、促甲狀腺激素抗體(TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)。(FT3、FT4和TSH均采用Beckman Access全自動化學發光法檢測。TRAb、TPOAb用羅氏公司Elecsys藥盒化學發光法檢測。)

2 結果

A、B兩組臨床特點、人微絨毛促性腺激素(HCG)、甲狀腺激素(FT3、FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、促甲狀腺激素抗體(TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)定量測定結果見表1。其中A組除TSH外 FT3、FT4、TRAb、TPOAb明顯高于B組患者，而TSH明顯低于B組患者，且差異具有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

妊娠婦女的人絨毛膜促性腺激素(HCG)增高，而HCG與促甲狀腺激素(TSH)有相同的α亞單位、相似的β亞單位和受體亞單位。妊娠早期HCG逐漸增加，其可以促進甲狀腺分泌過多的甲狀腺激素，進而抑制母體體內促甲狀腺激素的分泌，輕者只有TSH降低，重者會現游離T4升高，但這些異?？捎谌焉镏衅谧孕芯徑?；HCG導致的一過性甲狀腺毒癥常發生在妊娠早期，其特點為無突眼，甲狀腺自身抗體陰性，多數僅需對癥處理即可。事實上，妊娠甲亢多數為合并Graves病，妊娠合并Graves病時TSH受體抗體(TRAb)自主興奮甲狀腺濾泡細胞，引起甲狀腺功能亢進，由于其不能自行緩解，如不及時治療，可引起母嬰嚴重的并發癥。因此早期鑒別十分重要。這就為臨床醫生敲響警鐘，對于妊娠患者存在甲狀腺功能亢進時，及時根據患者的臨床表現及實驗室檢查做出明確甲亢的具體原因，以免產生嚴重的不良后果。

3.1妊娠早期母體甲狀腺及其功能變化：妊娠開始后母體內雌激素水平的增加引起肝臟產生的血清中甲狀腺素結合球蛋白(TBG)增多[3]，于妊娠20周時達高峰，為非妊娠基值的1.5 ～2倍，這種變化從妊娠6～10周時開始并持續妊娠的整個過程，直接導致血清總甲狀腺素(TT4)和總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)增多，因TT3、TT4的量受到TBG的影響，故在妊娠時通常不檢測TT3、TT4而檢測FT3、FT4[4],并且首選檢測TSH[5]。

正常妊娠早期甲狀腺受HCG刺激而出現的甲狀腺激素水平生理性增加[2]，但甲狀腺激素升高的幅度和TSH受抑制的程度較輕；而GDP患者甲狀腺濾泡細胞除了受HCG的興奮外，還被TRAb興奮，功能亢進更顯著[6]，甲狀腺激素升高的幅度和TSH受抑制的程度更為嚴重。臨床研究發現，甲亢患者血清中含有特異性自身抗體TRAb，其針對于甲狀腺細胞TSH受體，其中一種即TSH受體刺激性抗體TSAb，該抗體與TSH受體結合，促使腺苷酸環化酶信號系統激活，引發甲狀腺激素合成以及甲狀腺細胞增生，最終形成甲狀腺功能亢進。所以TRAb在一定程度上可視為甲亢疾病診斷性抗體。

孕婦血清TSH在整個妊娠期間都是低于非孕女性的，尤其在妊娠8～10周時，濃度達到最低。故妊娠各期的TSH參考值范圍是根據妊娠各期，特別是妊娠早期來確定的。2011年美國ATA指南制定的標準如下：孕早期0.1～2.5 mU/L，孕中期0.2～3.0 mU/L，孕晚期0.3～3.0 mU/L。

甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)是普遍存在于自身免疫性甲狀腺疾病患者血清中的一種自身特異性抗體，是反映甲狀腺自身免疫狀況的最敏感的指標。Fu等[7]的研究顯示，妊娠早期出現高水平的TRAb與以及TPOAb與異常的甲狀腺疾病有關。妊娠期間，母體處于一種免疫抑制狀態，血清TPOAb陽性是甲狀腺自身免疫功能紊亂的標志，Debieve等對784例妊娠婦女的回顧性研究發現，TPOAb陽性組孕婦血清TSH水平明顯高于TPOAb陰性組[8]。此外，在妊娠合并Graves病的孕婦體內該抗體的檢出率比較高，而在妊娠甲狀腺毒癥的孕婦體內多呈陰性，故此可作為二者的鑒別診斷依據。

3.2妊娠合并甲亢的鑒別診斷：妊娠合并甲亢主要有幾種情況：妊娠前已經確診甲亢，病情持續到妊娠期；妊娠前確診甲亢并治愈，妊娠期間復發；妊娠期初發甲亢。正常情況下，妊娠期女性基礎代謝率增加，可以表現為多食、易餓、怕熱、多汗等明顯的高代謝狀態，還可以出現緊張、焦慮、心悸等癥狀，有些孕婦亦可見甲狀腺輕度增大、心率增快、脈壓增寬等體征，極易與甲亢相混淆。因只有結合臨床表現與實驗室檢查綜合分析判斷，才不致漏診、誤診。

妊娠合并甲亢的典型臨床表現：體重隨孕齡沒有相應增加或反而降低，出現怕熱、多汗、多食、易餓、大便次數增多等明顯高代謝癥狀，同時可見神經系統、循環系統、消化系統等多系統興奮性增加的臨床表現。妊娠合并Graves病的特征性體征：甲狀腺眼病，甲狀腺彌漫性腫大，甲狀腺上下極觸及震顫、聞及局部血管雜音。但是很多患者缺乏明確的癥狀及體征，給診斷帶來一定困難。實驗室檢查是明確診斷的重要依據。發現妊娠早期血清TSH<0.1 mU/L結合臨床表現懷疑合并甲亢患者應進一步檢測 FT3、FT4、TSH受體抗體(TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)。

妊娠合并Graves病與妊娠甲亢綜合征的鑒別要點：妊娠甲亢綜合征常無甲狀腺腫大及典型的甲狀腺眼病，TRAb、TPOAb等抗體陰性。難以鑒別時，可以嘗試短期使用丙硫氧嘧啶。

3.3不足與展望：筆者認為及時有效的診斷出妊娠合并Graves病，不僅需要檢測本試驗中的多種指標的聯合檢測，還需要結合臨床表現及一些輔助檢查(彩色多普勒等)，才能更好地減少漏診、避免誤診。本試驗中仍存在一些不足：如樣本量較?。槐緲颖局谢颊呤欠窈喜⑵渌囊恍┘膊?會影響試驗結果)而未發現并排除；通過別的檢測方法是否能同樣得出相同的結論；檢測血清TT4水平，易受TBG等因素的干擾[9]等，尚需要進一步深入研究。

[1] 彭繼軍.妊娠合并甲狀腺功能亢進56例臨床分析[J].中國醫藥指南，2013，11：89.

[2] Stagnam-Green A,Abalovieh M，Alexander E，et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum [J].Thyroid，2011，2l(10)：1081.

[3] 施秉銀,馬秀萍.現代甲狀狀腺疾病的診斷及治療[M].西安：陜西科學技術出版社，1998：14-25.

[4] 陳立立，劉 超.孕婦應檢測游離甲狀腺素還是總甲狀腺素[J].中華內分泌代謝雜志，2013，29(12)：12a1.

[5] Garber JR,Cubin RH,Gharib,et al.Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults：cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association[J].Endoct Pract,2012,18(6):988.

[6] Kronenberg HM，Melmed S，Polonsky KS，et al.威廉姆斯內分泌學[M].第1版.向紅丁，譯.北京：人民軍醫出版社，2011：561-585.

[7] Fu J，Jiang Y，Liang L,et al .Risk factors of primary thyroid dysfunction in early infants born to mothers with autoimmune thyroid disease[J].Acta Paediatr ，2005，94(8)：1043.

[8] Debirve F,Duliere S,Bernard P,et al.To treat or not to treat eu Thyroid autoimmune disorder during pregnancy[J].Gynecol Obstet Invest，2009，67(3)：178.

[9] Lee RH,Spencer CA,Mestman JH,et al.Free T4 immunoassays are flawed during pregnancy.Am J Obstet Gvnecol[J].2009,200(3):260.