中藥配方顆粒研究進(jìn)展

馬鴻雁，王靜宜，劉倩，曾利，沈光輝

中藥配方顆粒曾叫“單味中藥濃縮顆粒”、“免煎顆粒”等,是對中藥傳統(tǒng)劑型的改革。2015年12月發(fā)布的《中藥配方顆粒管理辦法（征求意見稿）》定義“中藥配方顆粒”為：由單味中藥飲片經(jīng)水提、濃縮、干燥、制粒而成，在中醫(yī)臨床配方后，供患者沖服使用[1]。它具有可隨證加減、即沖即服的優(yōu)勢，克服了傳統(tǒng)中藥湯劑煎熬費時、服用不便、工藝粗放等缺點，順應(yīng)了現(xiàn)代社會對藥物的基本要求，是中藥飲片與時俱進(jìn)的產(chǎn)物。本研究對2008年1月1日至2017年6月30日中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫收錄的中藥配方顆粒文獻(xiàn)進(jìn)行歸納分析，并對其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述、討論。

1 制備工藝研究

中藥配方顆粒的制備工藝主要有兩種：一種為以傳統(tǒng)中藥飲片為原料，經(jīng)過提取、濃縮、干燥、制粒等生產(chǎn)工藝加工制成,適于大部分中藥飲片;另一種是采用粉碎成細(xì)粉的方法，適于宜作丸散或湯劑沖服的貴稀中藥飲片。

1.1 提取濃縮工藝

中藥配方顆粒的傳統(tǒng)提取方法有浸潰法、滲漉法、索氏提取法、煎煮法、水蒸氣蒸餾法等;新型提取方法有超聲提取法、微波提取法、酶解法、膜提取法、超臨界萃取法、半仿生提取法、中藥超微粉碎技術(shù)等。根據(jù)提取時的壓力又可分為常壓提取和減壓提取[2～6]。

配方顆粒的提取工藝原則與傳統(tǒng)中藥飲片的提取原則相同，即根據(jù)中藥飲片的性質(zhì)、用途和不同的需求進(jìn)行方法上的考量。如含有揮發(fā)性物質(zhì)的藥材或飲片,應(yīng)釆取先提取其揮發(fā)油，再采用常規(guī)水提的提取工藝，既保證其藥效又保證出粉率。對于生姜等以鮮品入藥的品種，可采取鮮品榨汁的提取方式，既節(jié)省了大量的提取能源消耗，又得到了原料盡可能全的成分，同時增加了產(chǎn)品出粉率[7]。

配方顆粒制備常采用的濃縮方式有常壓濃縮和減壓濃縮。常壓濃縮設(shè)備簡單，生產(chǎn)成本低，但濃縮時間長、溫度高；減壓濃縮具有溫度低、濃縮速度快、能防止或減少熱敏性物質(zhì)的分解等優(yōu)點，應(yīng)用比較普遍。

1.2 干燥制粒工藝

中藥液態(tài)物料的干燥方法有常壓干燥、真空干燥、冷凍干燥、噴霧干燥等。其中噴霧干燥能使藥液直接干燥成粉狀或顆粒狀制品，可省去蒸發(fā)、粉碎等工序，且具有干燥時間短、有效成分破壞少等優(yōu)點，廣泛用于中藥液態(tài)物料干燥[8]。

現(xiàn)今配方顆粒的主要制粒工藝有高速攪拌濕法制粒、滾壓法干法制粒、流化床制粒（又稱沸騰制粒或一步制粒）、噴霧干燥制粒。這些方法優(yōu)缺點各異，需根據(jù)藥材的性質(zhì)選擇合適的制粒方法。比如流化床制粒適用于浸膏量大、輔料相對較少、對濕和熱敏感的藥物制粒[9]。

1.3 制備工藝的優(yōu)化方法

一般采取統(tǒng)計試驗設(shè)計方法來尋找中藥配方顆粒的最佳制備工藝。常用的統(tǒng)計試驗設(shè)計方法有正交設(shè)計和均勻設(shè)計。正交設(shè)計法是通過正交表來對試驗進(jìn)行設(shè)計和綜合評價，均勻設(shè)計法的原理是數(shù)論中的一致分布理論。均勻設(shè)計失去了正交設(shè)計的整齊可比性，但更加注重了均勻性，試驗次數(shù)與正交設(shè)計相比明顯減少。大多數(shù)配方顆粒制備工藝優(yōu)化研究的因素數(shù)、水平數(shù)不多，同時為了提高整齊可比性，較多采用正交設(shè)計。

2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

2.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展現(xiàn)狀

中藥產(chǎn)品多成分、多靶點共同發(fā)揮藥效的特點，決定了其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的復(fù)雜性。目前，中藥配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有一個全國性的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)所有生產(chǎn)中藥配方顆粒的企業(yè)，都應(yīng)用企業(yè)內(nèi)部的標(biāo)準(zhǔn)對其生產(chǎn)的中藥配方顆粒進(jìn)行質(zhì)量控制。針對這種情況，國家食品藥品監(jiān)管總局在2015年12月發(fā)布的《中藥配方顆粒管理辦法(征求意見稿)》中，明確要求各中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的中藥配方顆粒，應(yīng)體現(xiàn)多成分和整體質(zhì)量控制[1]。

2.2 質(zhì)量檢測方法的研究

對中藥配方顆粒進(jìn)行定性定量檢測的傳統(tǒng)方法有薄層色譜法、高效液相色譜法、紫外光譜法、高效毛細(xì)管電泳法等。由于中藥配方顆粒相對于飲片很難對其進(jìn)行快速的質(zhì)量鑒定，給中藥配方顆粒的檢測帶來了極大的不便。近紅外光譜的分析操作簡便且成本低，無須復(fù)雜的樣品前處理，隨著近紅外光譜儀的發(fā)展，其用于產(chǎn)品在線分析的想法逐漸實現(xiàn)。如將其應(yīng)用于中藥配方顆粒原料的栽培獲取、生產(chǎn)過程中，可改變目前根據(jù)經(jīng)驗判定過程是否完成旳質(zhì)控手段，從而達(dá)到控制和優(yōu)化藥物生產(chǎn)過程的目的，使不同批次的產(chǎn)品達(dá)到質(zhì)量穩(wěn)定、含量均一的要求[10～15]。神威是國內(nèi)第一家將中藥材DNA技術(shù)運(yùn)用到配方顆粒研究過程的藥企，從基因?qū)用娼鉀Q了中草藥真品與混偽品的物種識別問題，這代表著配方顆粒研究中中藥材鑒定的最高技術(shù)水平[16]。此外，超高效液相色譜-四級桿-飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜儀聯(lián)用技術(shù)、指紋圖譜、組學(xué)技術(shù)、氣相色譜、紫外譜線組法、電感耦合等離子體質(zhì)譜法、生物熱活性檢測方法等新興技術(shù)的快速發(fā)展，促使中藥配方顆粒質(zhì)量檢測向著更全面、快速、簡便的方向前進(jìn)。

3 化學(xué)成分研究

化學(xué)成分的測定一直是鑒別物質(zhì)間差異性的首選項目，也是中藥配方顆粒與湯劑差異性的重要檢測方法之一。目前，人們常采用顯微鑒定、薄層色譜、高效液相色譜、氣相色譜、毛細(xì)管電泳及紫外光譜和紅外光譜等現(xiàn)代分析技術(shù)研究配方顆粒與湯劑、飲片（原材料）的化學(xué)成分差異性。

3.1 配方顆粒、傳統(tǒng)湯劑與飲片比較

周維[17]等采用高效液相色譜法對丹參飲片、標(biāo)準(zhǔn)水煎劑、配方顆粒的特征圖譜進(jìn)行相關(guān)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參配方顆粒和標(biāo)準(zhǔn)煎劑中都能檢出7個特征峰，且7個特征峰均能在飲片中檢出。王曉亞[18]等對10批桂枝配方顆粒、飲片和水煎劑的指紋圖譜進(jìn)行相關(guān)性研究，結(jié)果表明桂枝配方顆粒中的12個共有峰均可在水煎劑中得到追蹤；共有峰中只有10個峰可在飲片中得到追蹤，飲片6、12峰缺失。說明配方顆粒和標(biāo)準(zhǔn)煎劑的有效成分基本一致，且都源于藥材；相對于相應(yīng)配方顆粒和水煎劑，有些中藥飲片缺少某些成分，分析其原因可能是飲片在制劑過程中（如高溫提取、濃縮等），某些成分受熱相互作用或直接轉(zhuǎn)化生成了新物質(zhì)。

3.2 配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑比較

絕大多數(shù)研究表明中藥配方顆粒與湯劑所含化學(xué)成分基本一致，有少數(shù)成分含量存在差異，針對不同指標(biāo)成分而言，中藥配方顆粒與湯劑中的含量變化各不相同。楊蓉[19]采用紫外分光光度法測定了3批大承氣湯配方顆粒與湯劑中游離蒽醌和總蒽醌的含量。結(jié)果表明，湯劑中游離蒽醌和總蒽醌的含量均稍高于配方顆粒。王杰[20]等比較六味地黃配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑6種有效成分的量,發(fā)現(xiàn)兩者毛蕊花糖苷和尿囊素的量基本一致；馬錢苷、茯苓酸和23-乙酰澤瀉醇B的量，配方顆粒明顯高于傳統(tǒng)飲片；丹皮酚的量配方顆粒明顯低于傳統(tǒng)飲片。

分析二者成分含量差異的原因主要有：①二者制備工藝不同：如在配方顆粒制備工藝中含噴霧干燥，因此部分不耐高溫的成分含量可能會降低。②單、合煎造成的差異：合煎過程中，由于溶液內(nèi)含有更多的化學(xué)成分，這些化學(xué)成分之間會產(chǎn)生物理或化學(xué)作用，導(dǎo)致配方顆粒和傳統(tǒng)湯劑中某些成分含量不同[21]。

配方顆粒與傳統(tǒng)煎劑之間的成分含量差異是否會導(dǎo)致藥效的變化，以及配方顆粒有效組分量效關(guān)系，仍需進(jìn)一步研究與探討。針對化學(xué)成分含量差異問題，某些配方顆粒的用量應(yīng)按比例調(diào)整以使其與湯劑等效；某些含有易揮發(fā)性等不穩(wěn)定成分的配方顆粒，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)工藝的優(yōu)化。

4 藥效研究

中藥配方顆粒與對應(yīng)中藥飲片組成的方劑是否存在等效性是爭議的熱點之一。現(xiàn)有非臨床與臨床藥效學(xué)研究表明，絕大多數(shù)中藥配方顆粒與湯劑的藥理作用有生物等效性，其中多數(shù)配方顆粒總體藥效甚至優(yōu)于同劑量的傳統(tǒng)水煎劑。

隨著對中藥配方顆粒研究的深入，一些更具合理性和說服力的藥效檢測和評價方法開始出現(xiàn)。生物熱活性檢測方法主要考察藥物對機(jī)體的生物熱活性的影響，是刻畫中藥四性、藥材質(zhì)量評價的有效方法之一，與化學(xué)指紋圖譜聯(lián)合運(yùn)用，可作為中草藥生物活性與藥效物質(zhì)的高通量篩選模式和方法[19]。

為了克服單、合煎造成的成分差異、成分含量測定方法缺乏統(tǒng)一性、配方顆粒與傳統(tǒng)飲片的臨床等量等效關(guān)系存在較大差異等影響配方顆粒藥效學(xué)評價的瓶頸。馬露[22]等提出以中藥復(fù)方為基礎(chǔ)，通過拆方明確各藥物作用靶點，選取傳統(tǒng)水煎劑為參照，對相應(yīng)配方顆粒進(jìn)行藥效學(xué)等效性比較的方法。實驗表明，此方法可避開有關(guān)配方顆粒單煎與共煎的爭議，能夠?qū)ε浞筋w粒的藥效作用給予初步客觀評價。結(jié)合進(jìn)一步定量分析、生物利用度研究，可以使目前對單味配方顆粒的藥效評價，逐漸過渡為多方面綜合評價體系。

5 臨床應(yīng)用

目前中藥配方顆粒在臨床的應(yīng)用范圍相當(dāng)廣泛，尤其是兒科、婦科、內(nèi)科等。例如腦梗死患者的認(rèn)知功能障礙[23]、糖尿病周圍神經(jīng)病變[24]等心腦血管或神經(jīng)性疾病、小兒外感發(fā)熱[25]、痛經(jīng)[26]等；或是應(yīng)用于中醫(yī)辯證分型中,例如,脾胃濕熱型痞滿證[27]等。

在大多臨床實驗研究中，均發(fā)現(xiàn)中藥配方顆粒的臨床療效高于傳統(tǒng)中藥飲片或是西藥療法，大多研究者認(rèn)為推廣中藥配方顆粒的臨床使用是有意義的。但就目前中藥配方顆粒存在的諸多問題而言，廣大學(xué)者建議在原料藥材、飲片、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等各環(huán)節(jié)還要做許多研究工作，配方顆粒湯劑與傳統(tǒng)湯散劑是否具有等效性還需要更多的科研工作來驗證[28]。

在臨床應(yīng)用上，由于中藥配方顆粒包裝規(guī)格的局限性，不能根據(jù)病人癥狀靈活地進(jìn)行藥物加減，不符合中醫(yī)理論和中醫(yī)臨床用藥習(xí)慣。有學(xué)者提出[29]，中藥配方顆粒可與中藥飲片其他劑型同方使用，形成互補(bǔ)共存關(guān)系，既方便服用又體現(xiàn)中醫(yī)辨證用藥的精華。此外還需積極解決以下問題：與傳統(tǒng)中藥飲片相比價格較高、如何有效降低服用量、配方顆粒的毒性和臨床安全性研究缺失等。長此以往，中藥配方顆粒在臨床上的推廣力度將會隨著它弊端的日益改善而大幅增加。探究如何促進(jìn)中藥配方顆粒的持續(xù)發(fā)展，進(jìn)而增強(qiáng)其市場競爭力也尤為重要，例如調(diào)膏、霧化、熏洗、灌腸、外敷等外用方法的研究與發(fā)展。

6 發(fā)展機(jī)遇與展望

自古以來，湯劑是中藥治病的主要途徑和形式，所以中醫(yī)藥的發(fā)展不能丟掉湯劑的理論和物質(zhì)基礎(chǔ)。隨著現(xiàn)代生活習(xí)慣的改變，湯劑已難以滿足部分患者快捷簡便的需求，因此傳統(tǒng)中藥飲片劑型一直在改進(jìn)中。中藥配方顆粒作為新劑型之一，具有以下優(yōu)勢和機(jī)遇：①相對于其他新劑型，中藥配方顆粒既可保留中藥湯劑和中醫(yī)辨證施治的精髓，又具有可大規(guī)模生產(chǎn)、質(zhì)量可控、藥效較好、調(diào)劑方便等優(yōu)點。②有國家政策的扶持：2015年國家食藥總局下發(fā)的《中藥配方顆粒管理辦法（征求意見稿）》，擬對單味中藥配方顆粒的試點生產(chǎn)限制性放開。至此我國中藥配方顆粒的生產(chǎn)和銷售都將達(dá)到空前的規(guī)模。③臨床使用優(yōu)勢：隨著生活水平的提高和思想觀念的轉(zhuǎn)變，人們越來越關(guān)注身體健康和預(yù)防保健。化學(xué)藥物較高的不良反應(yīng)率和抗菌藥的濫用使人們開始將目光轉(zhuǎn)向天然藥物，使得天然藥物市場迅速發(fā)展。中藥配方顆粒順應(yīng)了天然藥物的發(fā)展趨勢，有很好的臨床應(yīng)用前景。

綜上所述，中藥配方顆粒發(fā)展至今已在各個方面取得了顯著的成果，其優(yōu)點也是明顯的，未來數(shù)年將是配方顆粒產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展的時期。但是需要明確的是，中藥配方顆粒只是傳統(tǒng)飲片的補(bǔ)充形式，中藥配方顆粒的發(fā)展一定要在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下進(jìn)行，并且要對中藥配方顆粒的生產(chǎn)和銷售嚴(yán)加管理，防止部分不法之徒唯經(jīng)濟(jì)效益而盲目生產(chǎn)或進(jìn)行詐騙。與此同時，只有通過優(yōu)化工藝、提高標(biāo)準(zhǔn)、加強(qiáng)監(jiān)管、完善制度等多種措施，逐步解決存在問題，并不斷的改進(jìn)完善，才能使中藥配方顆粒更好地服務(wù)于人們，走進(jìn)大眾視野，走向國際。